相比于其他哺乳動(dòng)物,，靈長類的新皮層更大且復(fù)雜,，而且不同的皮質(zhì)區(qū)域有著迥然不同的細(xì)胞組成、神經(jīng)連接和環(huán)路,，這可能是靈長類,、尤其是人類產(chǎn)生更高級(jí)的智能和復(fù)雜社會(huì)行為的關(guān)鍵所在,。
2023年10月13日,，我校同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李明鋒與耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Nicola Micali和馬少捷共同一作在Science上發(fā)表了題為Molecular programs of regional specification and neural stem cell fate progression in macaque telencephalon的研究論文,。該研究選擇與人類親緣關(guān)系更近的獼猴作為研究對(duì)象，聚焦獼猴胚胎發(fā)育早期區(qū)域模式中心形成（patterning centers,， 這里簡稱PC）到神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生,，總共10個(gè)關(guān)鍵發(fā)育時(shí)間節(jié)點(diǎn)（從E37天到E110天）。應(yīng)用單細(xì)胞技術(shù),，作者解析了不同皮質(zhì)區(qū)域超過76萬個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜，包含前額葉,、運(yùn)動(dòng)皮層,、感覺皮層、顳葉,、視覺皮層以及神經(jīng)節(jié)隆起等等,。通過深入整合分析，作者鑒定了端腦發(fā)育的多個(gè)PC,，以及神經(jīng)干細(xì)胞,、Cajal Retzius細(xì)胞，興奮性和抑制性神經(jīng)元,、膠質(zhì)細(xì)胞等的發(fā)育軌跡,，提供了一個(gè)十分詳盡的獼猴端腦發(fā)育和區(qū)域特化的細(xì)胞分子圖譜，對(duì)于研究人類大腦發(fā)育,、進(jìn)化和疾病提供了非常寶貴的資源,。
首先， 作者剖析了獼猴端腦中9種PC細(xì)胞類型及其分子特征,，揭示了多種信號(hào)通路（比如WNT,、FGF、BMP）在PC的時(shí)空分布,，并且預(yù)測了它們?nèi)绾谓閷?dǎo)PC與端腦不同區(qū)域的神經(jīng)干細(xì)胞互作,。通過比較獼猴與小鼠，作者發(fā)現(xiàn)了多個(gè)靈長類高表達(dá)的PC分子標(biāo)記物，比如在獼猴前腹側(cè)PC特異表達(dá)的GALP基因（編碼Galanin Like Peptide神經(jīng)肽）,。通過構(gòu)建皮層類器官,、并添加GALP，作者發(fā)現(xiàn)具有前側(cè)皮層/額葉特征的類器官比具有其它端腦區(qū)域特征的類器官,，在神經(jīng)干細(xì)胞增殖水平方面有著更為顯著的提升,。同樣，在小鼠腦室內(nèi)注射GALP也會(huì)顯著地增加喙內(nèi)側(cè)而非后側(cè)的神經(jīng)干細(xì)胞的增殖,。綜上,，GALP可能會(huì)選擇性地促進(jìn)額葉的神經(jīng)干細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)相應(yīng)皮層表面積的增加,。該發(fā)現(xiàn)為靈長類皮層擴(kuò)增的研究指示了一個(gè)全新的方向,。
接下來，作者構(gòu)建了腦室區(qū)和腦室下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育軌跡,，發(fā)現(xiàn)了早期的腦室區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞具有較高的區(qū)域異質(zhì)性,，并且該異質(zhì)性隨著發(fā)育時(shí)間呈下降趨勢，這與本論文通訊作者（之一）Pasko Rakic早期提出的Protomap理論一致,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，額葉神經(jīng)干細(xì)胞富集了ZIC家族（ZIC1/2/3/4/5）轉(zhuǎn)錄因子、經(jīng)典的外放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（outer radial glial cells）的分子標(biāo)記物（HOPX,、PTN和PMP22等）,，以及調(diào)控前額葉皮層神經(jīng)元特征的維A酸信號(hào)通路的關(guān)鍵分子（RBP1和CYP26A1）。
同樣,，沿著興奮性神經(jīng)元的發(fā)育軌跡,，作者發(fā)現(xiàn)越成熟的興奮性神經(jīng)元，其區(qū)域異質(zhì)性越高,，這說明在發(fā)育后期,，外在因素（比如丘腦的軸突輸入）也會(huì)進(jìn)一步影響區(qū)域神經(jīng)元的分子特征。作者還發(fā)現(xiàn)前額葉神經(jīng)元富集的基因包括維A酸信號(hào)通路的關(guān)鍵分子（RBP1,、CBLN2和CYP26A1）,，以及眾多Protocadeherin和神經(jīng)肽，這可能為區(qū)域特異的連接和環(huán)路形成提供分子基礎(chǔ),。通過比較人類和獼猴,，作者發(fā)現(xiàn)RBP1在人類前額葉神經(jīng)元具有更為顯著的富集表達(dá)，這可能與本論文通訊作者（之一）Nenad Sestan實(shí)驗(yàn)室2021年發(fā)現(xiàn)的人族（Hominini）特有的維A酸信號(hào)在前額葉擴(kuò)增有密切關(guān)系,。
不同于興奮性神經(jīng)元,，抑制性神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的皮層區(qū)域異質(zhì)性相對(duì)較低。在膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展中,，星形膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)相對(duì)較高的區(qū)域異質(zhì)性,。通過配體-受體分析,，作者預(yù)測了星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞有較強(qiáng)的分子通訊。盡管不同皮層區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞有著同樣的來自于血管內(nèi)皮細(xì)胞的配體信號(hào),，但是它們的受體的表達(dá)量卻具有明顯差異,，這可能預(yù)示著不同的信號(hào)響應(yīng)，從而影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的區(qū)域差異化,。
最后,，作者通過整合分析，深入研究了與神經(jīng)精神疾病和腦腫瘤相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因,，在時(shí)空維度和細(xì)胞類型上的富集分布,。與之前的研究吻合，作者發(fā)現(xiàn)大多數(shù)神經(jīng)發(fā)育障礙,、精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因主要集中在神經(jīng)元中表達(dá),，但是該研究還發(fā)現(xiàn)部分腦疾病風(fēng)險(xiǎn)基因在PC以及神經(jīng)干細(xì)胞中具有特異性的表達(dá)，這說明了早期端腦模式形成和神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育出現(xiàn)異常也會(huì)增加腦疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),。另外,，部分腦疾病風(fēng)險(xiǎn)基因也具有腦區(qū)特異的表達(dá)，這進(jìn)一步印證了之前研究中觀察到的腦區(qū)差異的精神疾病的易感性,，并揭示了潛在的分子靶標(biāo)和機(jī)制,。
文章鏈接：DOI: 10.1126/science.adf3786
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