氨長期以來被認(rèn)為是一種代謝廢物,，具有眾所周知的神經(jīng)毒性作用,。然而，對內(nèi)源性氨的有益功能知之甚少,。
2023年10月23日,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳建國及王芳共同通訊在Nature Metabolism（IF=21）在線發(fā)表題為“Gut microbiome-derived ammonia modulates stress vulnerability in the host”的研究論文,，該研究表明腸道氨通過維持雄性小鼠大腦谷氨酰胺的可用性將微生物氮代謝與宿主壓力脆弱性聯(lián)系起來。慢性壓力通過改變腸道脲酶陽性菌群來降低血氨水平,。一種具有代表性的產(chǎn)脲酶菌株,，嗜熱鏈球菌，可以逆轉(zhuǎn)由壓力改變的腸道菌群誘導(dǎo)的抑郁樣行為,，而腸道氨生成的藥物抑制會增加壓力易感性,。
值得注意的是，異常低的血氨水平限制了大腦對谷氨酰胺的可用性,，谷氨酰胺是星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一種關(guān)鍵代謝物,，是突觸前γ-氨基丁酸(GABA)補(bǔ)充所必需的，并通過皮質(zhì)GABA能功能障礙賦予壓力易感,。在治療方面,，氯化銨(NH4Cl)是一種臨床常用的祛痰劑,，可以挽救抑郁癥小鼠模型的行為異常和GABA能缺陷?？傊?，腸道微生物組產(chǎn)生的氨可以幫助緩沖宿主的壓力，為情緒行為提供腸道-大腦信號基礎(chǔ),。
氨是氨基酸和其他含氮化合物的重要代謝物,。人體每天產(chǎn)生約1,000 mmol的氨，并通過尿素循環(huán)維持低血清氨濃度(成人低于50 μM) ,。氨可以以銨離子(NH4 +)或氣態(tài)形式NH3的形式循環(huán),，NH3很容易穿過細(xì)胞膜，包括血腦屏障,。氨已被廣泛認(rèn)為是一種具有神經(jīng)毒性的廢物,。氨升高會導(dǎo)致許多神經(jīng)功能障礙，如震顫,、共濟(jì)失調(diào),、癲癇、認(rèn)知障礙,、昏迷甚至死亡。除了眾所周知的神經(jīng)毒性外,，人們對內(nèi)源性氨在高級生物功能中的有益作用知之甚少,。
雖然它可以通過各種組織的代謝反應(yīng)產(chǎn)生，但氨主要是由腸道內(nèi)的脲酶陽性細(xì)菌產(chǎn)生的,。腸道脲酶陽性菌可將結(jié)腸中15-30%的宿主尿素水解為氨,，作為正常個體的氮源，循環(huán)氨與腸道氨處于化學(xué)平衡關(guān)系,。雖然一些眾所周知的脲酶陽性細(xì)菌,，如幽門螺桿菌，是有害的,，但具有脲酶活性的益生菌,，如廣泛分布于乳制品中的嗜熱鏈球菌和唾液鏈球菌，也有有益的作用,。近年來,，越來越多的證據(jù)支持腸道微生物組通過產(chǎn)生細(xì)菌衍生的代謝物來影響大腦功能的觀點(diǎn)，如三甲胺N-氧化物,、短鏈脂肪酸,、雄烯二酮和4-硫酸乙基苯基。
大腦特別容易受到氨的傷害,，因?yàn)樗荒軐鞭D(zhuǎn)化為尿素,。在大腦中，氨的解毒主要由谷氨酰胺合成酶(GS)介導(dǎo)，該合成酶位于星形膠質(zhì)細(xì)胞中,，催化氨和谷氨酸(Glu)轉(zhuǎn)化為Gln,，Gln是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兩種主要神經(jīng)遞質(zhì)Glu和GABA合成的前體。因此,，內(nèi)源性氨可以在神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成中重復(fù)使用,。大腦中谷氨酰胺缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)有關(guān)，包括阿爾茨海默病,、顳葉癲癇,、帕金森氏病和精神疾病，包括重度抑郁癥(MDD),。近年來,，腸道生態(tài)失調(diào)在壓力相關(guān)精神障礙中的作用已被提出，但尚未完全闡明,。
機(jī)理模式圖（圖源自Nature Metabolism ）
該研究檢測了氨是否可以作為腸道-腦信號分子,，將腸道微生物的氮代謝與宿主的壓力脆弱性聯(lián)系起來。該發(fā)現(xiàn)闡明了抑郁癥中微生物-腸道-大腦的串?dāng)_,。慢性壓力誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生脲酶的細(xì)菌修飾,，隨后是全身氨水平的降低。這種細(xì)菌氨平衡紊亂導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞Gln合成減少,，可能促進(jìn)CSDS誘導(dǎo)的GABA能缺陷,。綜上所述，這些結(jié)果表明,，內(nèi)源氨在調(diào)節(jié)壓力應(yīng)對策略中發(fā)揮了關(guān)鍵的有益作用,，可能將微生物氮代謝與宿主行為聯(lián)系起來。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00909-5
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