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2月8日,，我院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心伍鋼教授和徐雙兵副教授團(tuán)隊(duì)在Nature旗下刊物《細(xì)胞死亡和分化》(2019影響因子10.717,，即時(shí)影響因子13.68)在線發(fā)表原創(chuàng)論文“USP9X-mediated KDM4C deubiquitination promotes lung cancer radioresistance by epigenetically inducing TGF-β2 transcription”,，這是該團(tuán)隊(duì)繼2018年和2020年后第3次在《細(xì)胞死亡和分化》發(fā)表肺癌放射生物學(xué)方面的研究論文,。

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,，對(duì)于不能以及不愿手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌和局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者,，放射治療是其根治性治療手段,，在晚期肺癌中放療也可以顯著改善生存,。然而在臨床上約有50%的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)放射治療抵抗,，因此闡明肺癌放療抵抗的分子機(jī)制并對(duì)其進(jìn)行靶向干預(yù)具有重要的科學(xué)價(jià)值和臨床意義,。在本研究中該團(tuán)隊(duì)通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)及染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶KDM4C通過(guò)直接降低TGF-β2啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3K9me3的水平,，上調(diào)TGF-β2的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而激活Smad/ATM/Chk2信號(hào)通路,，促進(jìn)DNA損傷修復(fù),，導(dǎo)致肺癌放療抵抗。進(jìn)一步運(yùn)用串聯(lián)親和純化和蛋白組學(xué)技術(shù)鑒定出去泛素化酶USP9X是KDM4C的相互作用蛋白,，USP9X可以介導(dǎo)KDM4C的去泛素化從而上調(diào)其蛋白表達(dá),，進(jìn)而促進(jìn)TGF-β2/Smad信號(hào)通路的活化。尤為重要的是,，KDM4C特異性抑制劑SD70與放射治療聯(lián)合表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng),，可以在體內(nèi)和體外逆轉(zhuǎn)肺癌的放療抵抗，提示靶向KDM4C可能是肺癌放射增敏的策略之一,。

此外,，該團(tuán)隊(duì)2020年9月8日在《細(xì)胞死亡和分化》發(fā)表“UBE2O targets Mxi1 for ubiquitination and degradation to promote lung cancer progression and radioresistance”的研究論文，發(fā)現(xiàn)E2/E3泛素雜合酶UBE2O能夠與Myc抑制蛋白Mxi1相互作用,，并通過(guò)Mxi1 K46位點(diǎn)介導(dǎo)其泛素化降解,，進(jìn)而導(dǎo)致肺癌放療抵抗。亞砷酸(ATO)作為UBE2O交聯(lián)抑制劑,，可以抑制UBE2O的活性,，上調(diào)Mxi1的蛋白表達(dá)，從而在體內(nèi)與體外逆轉(zhuǎn)肺癌的放療抵抗,。此項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)低濃度的亞砷酸具有放射增敏效應(yīng),，為肺癌放療抵抗的靶向干預(yù)提供了新的思路

以上工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、湖北省杰出青年基金等項(xiàng)目的支持,。伍鋼和徐雙兵團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事肺癌放射生物學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)研究,，在肺癌放療及放射免疫領(lǐng)域取得了一系列原創(chuàng)性研究成果，近年來(lái)先后在Cell Death &Differentiation (3篇,2018, 2020, 2021),J Hematol Oncol (2020),Oncogene (2篇,2017, 2021),Theranostics (3篇,2018a, 2018b, 2020),Int J Radiat Oncol Biol Phys (放療領(lǐng)域top 1雜志,2篇,2020a, 2020b),Cancer Letters (2篇,2018, 2020)等發(fā)表多篇通訊作者論文,，影響因子均在5分以上,，10分以上4篇，協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心均為唯一第一作者和通訊作者單位,。（文/張瑋）

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41418-021-00740-z

https://www.nature.com/articles/s41418-020-00616-8