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2021年2月18日,，華中科技大學(xué)同濟(jì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫書國教授團(tuán)隊在Molecular Cell在線發(fā)表題為“Interferon-gammainduces tumor resistance to anti-PD-1 immunotherapy by promoting YAP phase separation”的文章,。該研究發(fā)現(xiàn)在小鼠肺腺癌的遺傳學(xué)模型和細(xì)胞移植瘤模型中,，經(jīng)抗PD-1治療的腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄激活因子YAP被激活并且發(fā)生了核內(nèi)相分離,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)YAP相分離顆粒通過招募轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白修飾酶和Mediator復(fù)合體形成轉(zhuǎn)錄活性中心促進(jìn)YAP靶基因的高效表達(dá),，最終引起免疫治療耐受,。該研究還深入解析了YAP的相分離機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其超螺旋結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的疏水相互作用是其相分離發(fā)生的關(guān)鍵,，為臨床上解決免疫治療的適應(yīng)性耐藥提供了理論支撐,。

肺癌是癌癥的頭號殺手，居于各類癌癥死亡率之首,。我國由于控?zé)熜蝿輫?yán)峻和空氣污染,，肺癌的發(fā)病率一直居高不下，每年約有70萬人死于肺癌,。在肺癌的治療方面，除了傳統(tǒng)的手術(shù),、放療和化療以外,，近年來的靶向和免疫治療收到了不錯的效果,，但耐藥情況十分普遍。例如抗PD-1的抗體類藥物在黑色素瘤的治療中表現(xiàn)良好,，相較而言,，在肺癌的治療上效果要遜色一些。臨床上常見的免疫治療抵抗分為3種,，原發(fā)性,、適應(yīng)性和獲得性抵抗。其中,，適應(yīng)性抵抗表現(xiàn)為在治療起始階段存在療效,，但是一段時間后進(jìn)入耐藥。因此進(jìn)一步理解適應(yīng)性抵抗的機(jī)制對臨床上更廣泛地免疫檢查點抑制劑的使用十分必要,。

圖  YAP的相分離在腫瘤免疫治療中的功能模型

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后余滿和博士研究生彭政鑫為共同第一作者,，孫書國教授為通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為第一完成單位,，該研究的合作者包括基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊想平和李巖教授,，該研究得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重點研發(fā)計劃和華科大高層次人才基金的大力支持,！

論文鏈接：https://authors.elsevier.com/a/1cc0c3vVUPGIob