1月9日，《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了我校同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胡豫、夏家紅、聶秀團(tuán)隊(duì)與西湖大學(xué)郭天南課題組題為“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”的最新研究論文，報(bào)道了新冠肺炎重癥患者終末期體內(nèi)多器官組織樣本中蛋白質(zhì)分子及病理變化全景圖。
研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)報(bào)道了新冠肺炎去世患者肺、脾、肝、心臟、腎臟、甲狀腺和睪丸等七種器官的組織病理學(xué)改變，通過基于高壓循環(huán)技術(shù)（PCT）及TMT標(biāo)記結(jié)合鳥槍法蛋白質(zhì)組技術(shù)，對新冠肺炎患者以及非新冠肺炎患者相應(yīng)組織樣本進(jìn)行質(zhì)譜數(shù)據(jù)采樣和蛋白質(zhì)組學(xué)分析。研究共鑒定出11,394個人源蛋白質(zhì)分子，發(fā)現(xiàn)5336個差異蛋白及多個信號通路異常，提示患者體內(nèi)高度的炎癥反應(yīng)和修復(fù)狀態(tài)并存，不同器官所激活的信號通路多樣。通過重點(diǎn)研究六類蛋白質(zhì)，包括病毒受體和蛋白酶、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子（及其受體）、凝血系統(tǒng)相關(guān)蛋白、血管生成相關(guān)蛋白和纖維化相關(guān)標(biāo)記物，團(tuán)隊(duì)推測新冠病毒SARS-CoV-2在受體和蛋白酶介導(dǎo)下進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞，劫持宿主翻譯機(jī)制，通過轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)宿主炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體的高炎癥狀態(tài)，進(jìn)而引起血液高凝狀態(tài)、微血栓形成、纖維化和血管生成等病理過程。重癥新冠肺炎患者機(jī)體各器官纖維化機(jī)制已被激發(fā)，需要對“多器官纖維化”這一可能出現(xiàn)的情況提前干預(yù)和預(yù)防。此外，在協(xié)和醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道新冠肺炎去世患者的睪丸組織存在生精小管損傷、Leydig細(xì)胞減少和輕度淋巴細(xì)胞浸潤等病理改變的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過蛋白組學(xué)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)睪丸組織存在10個顯著下調(diào)的蛋白，與膽固醇合成抑制、精子活性降低和Leydig細(xì)胞特異標(biāo)記物（INSL3）減少緊密相關(guān)，提示新冠肺炎重癥男性患者的生殖細(xì)胞功能值得進(jìn)一步長期研究。
研究對已報(bào)道的與病毒入侵相關(guān)的6種受體/蛋白酶ACE2、CLEC4M、CD209、NPC1、CEACAM1、CTSL的蛋白表達(dá)水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ACE2蛋白在新冠肺炎患者的肺等器官中并無顯著升高，在心臟、腎組織反而表達(dá)減少，推測ACE2抑制劑并非治療重癥新冠肺炎的有效策略。而組織蛋白酶L（CTSL）在新冠肺炎患者肺組織顯著高表達(dá)，CTSL不僅參與胞內(nèi)體途徑，而且參與激活炎癥小體等炎癥反應(yīng)，高表達(dá)的CTSL可能介導(dǎo)了病毒進(jìn)入宿主及宿主體內(nèi)的高炎癥狀態(tài)，提示CTSL很可能是阻斷病毒入侵的潛在治療靶點(diǎn)。
新冠肺炎疫情在武漢暴發(fā)期間，在協(xié)和醫(yī)院院長胡豫的帶領(lǐng)下，由副院長夏家紅和病理科聶秀主任聯(lián)合病理科、超聲影像科、外科和內(nèi)科組建了26人的尸檢團(tuán)隊(duì)，在卞修武院士的指導(dǎo)下開展了30例多器官微創(chuàng)尸檢工作，團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)為《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中病理學(xué)部分的寫入作出重要貢獻(xiàn)，為新冠肺炎重癥患者臨床治療方案的選擇提供了決策依據(jù)。
此項(xiàng)研究在全球范圍內(nèi)首次系統(tǒng)地報(bào)道了新冠肺炎重癥患者終末期多器官蛋白質(zhì)分子病理變化全景圖，系統(tǒng)闡明了新冠病毒感染引起的缺氧和免疫改變情況下多器官之間的交互作用，揭示了新冠病毒引起多器官損傷的病理學(xué)機(jī)制，為臨床醫(yī)生和科研人員深入理解新冠肺炎危重癥患者多器官損傷的分子機(jī)理提供了寶貴的資源，為更加科學(xué)地制定新冠肺炎診療方案提供了分子病理依據(jù)。該研究提出了多個潛在的藥物靶點(diǎn)，為開發(fā)新的藥物及治療方法提供了線索。
胡豫、夏家紅和西湖大學(xué)郭天南、朱怡為本文共同通訊作者。協(xié)和醫(yī)院病理科聶秀、黃博、董小川，西湖大學(xué)錢鎏佳、孫瑞、肖琦，以及西湖歐米（杭州）生物科技有限公司的張秋實(shí)為本文共同第一作者。
本研究得到西湖大學(xué)的大力支持。中國國家自然科學(xué)基金、科技部“公共安全風(fēng)險(xiǎn)防控與應(yīng)急技術(shù)”重點(diǎn)專項(xiàng)、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金、騰訊基金會、西湖教育基金會等多個基金對本項(xiàng)目進(jìn)行了資助。
論文原文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00004-0
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