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近日，同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院杜萌博士在消化系統(tǒng)排名第一的雜志《Jounal of Hepatology》（IF=20.58）線上發(fā)表了關(guān)于揭示非酒精性脂肪性肝病的全新靶點(diǎn)的最新研究。此項(xiàng)研究有望突破該病臨床治療瓶頸。

據(jù)介紹，糖尿病、肥胖、以及非酒精性脂肪肝（NAFLD)是近年來嚴(yán)重影響人類健康的代謝異常性疾病。其中，NAFLD已經(jīng)成為西方國家以及我國慢性肝病的重要病因。NAFLD是一類疾病的總稱，包括單純性脂肪肝（NAFL）、代謝性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化和肝癌。其中，NASH是NAFLD患者從NAFL向肝纖維化、硬化及肝癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，然而因其病理生理機(jī)制復(fù)雜且并未完全闡明，導(dǎo)致目前沒有有效的治療方法。

活化的T細(xì)胞核因子（NFAT）是一類在T細(xì)胞分化中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子，以之為靶點(diǎn)的免疫抑制劑藥物已廣泛應(yīng)用于多種疾病的臨床治療。NFAT蛋白家族由多種成員組成，其表達(dá)和功能具有明顯的組織特異性，晚近的研究揭示，NFAT家族成員參與了包括心臟瓣膜發(fā)育、骨骼肌分化、心肌肥大在內(nèi)的多種病理生理過程。然而，對于其家屬成員是否參與了NAFLD的發(fā)病，尤其是在NASH的發(fā)生發(fā)展過程中是否起著重要作用，一直未能知曉。

杜萌博士的此項(xiàng)研究首次表明，NFATc4，該蛋白家族的成員之一，在NASH的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，肝細(xì)胞中NFATc4以蛋白-RNA復(fù)合物的形式存在于胞漿中；在NAFL進(jìn)展至NASH的過程中，復(fù)合物中的長鏈非編碼RNA Nron及富含亮氨酸的重復(fù)激酶-2 LRRK2表達(dá)下降，導(dǎo)致NFATc4被激活并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，入核的NFATc4直接與細(xì)胞核內(nèi)的過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，干擾肝臟組織中參與脂肪酸氧化的一系列基因表達(dá)，損害胰島素信號通路，進(jìn)一步加重肝臟脂質(zhì)沉積；同時(shí)，入核的NFATc4還直接與肝細(xì)胞骨橋蛋白（OPN）基因上游啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，調(diào)控OPN的表達(dá)和分泌，以旁分泌途徑間接促進(jìn)了巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng)以及肝星狀細(xì)胞（HSC）介導(dǎo)的肝纖維化發(fā)生。該研究進(jìn)一步證實(shí)，干預(yù)NFATc4顯著可減輕肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)、抑制肝臟組織纖維化發(fā)生，從而阻止NASH進(jìn)展。

據(jù)該研究課題負(fù)責(zé)人協(xié)和醫(yī)院黃愷教授介紹：該研究一方面豐富了對NAFLD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)；同時(shí)也表明，通過調(diào)控NFATc4的表達(dá)和活性，將為最終找到能有效治療NASH的方法，提供一個(gè)全新的靶點(diǎn)和思路。下一步，該團(tuán)隊(duì)將積極進(jìn)行相關(guān)臨床研究，爭取在NAFLD的臨床治療上取得重大進(jìn)展。

該研究項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目資助。