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由我校同濟醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院李華教授主導(dǎo)、沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院陳麗霞教授等參與的聯(lián)合攻關(guān)小組，對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的S蛋白開展了一系列研究,。近日,，他們發(fā)現(xiàn)人類的弗林蛋白酶(Furin)可能是治療新冠病毒感染疾病（COVID-19）的新靶點。

S蛋白（Spike glycoprotein）是冠狀病毒與宿主受體結(jié)合進入細胞的關(guān)鍵蛋白，對冠狀病毒的感染性具有決定性作用，它由與宿主受體結(jié)合的S1和形成膜融合蛋白質(zhì)機器的S2兩個部分組成,。S蛋白被酶切掉S1是暴露S2導(dǎo)致膜融合從而使病毒感染人體細胞的必要條件，同時S1/S2位點的酶切能夠提高病毒S1部分的靈活性,，促進它和人類受體適配,，提高親和力。目前已經(jīng)確定S蛋白的受體是人類ACE2酶,，根據(jù)最新解析的新冠病毒S蛋白受體結(jié)構(gòu)域和ACE2的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),、以及之前的SARS病毒S蛋白受體結(jié)構(gòu)域和ACE2的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，研究組進行蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)對接的結(jié)合自由能計算,，發(fā)現(xiàn)新冠病毒和人類受體相應(yīng)的結(jié)合能是-50.13 Kcal/mol, 比SARS病毒的-49.22 Kcal/mol稍低,，說明其親和力比SARS稍高，這不足以解釋目前新冠病毒超強的傳染能力,。另外按照已經(jīng)報道的兩個病毒蛋白和人類ACE2受體親和力Kd值計算得出的能量看,，新冠病毒比SARS病毒低1.2倍，這和蛋白質(zhì)結(jié)合自由能計算結(jié)果基本符合,。

SARS冠狀病毒和新冠病毒侵入人體細胞的示意圖

研究團隊通過比較分析新冠病毒及其近親病毒在內(nèi)的1000個冠狀病毒的S蛋白序列,，發(fā)現(xiàn)和SARS冠狀病毒、bat-CoV-RaTG13等新冠病毒的近親相比,，其S蛋白在S1/S2的酶切位點多出了PRRA四個氨基酸的插入,，從而形成能被人類弗林蛋白酶識別的“RRAR”序列。弗林蛋白質(zhì)是切割某些冠狀病毒和流感病毒S蛋白的常見酶,，在各種組織和細胞中廣泛分布,，不僅在病毒感染的宿主表面可以發(fā)揮酶切效果,，在病毒合成和成熟過程中都能發(fā)揮切割作用，能夠顯著提高病毒的感染性,。研究組發(fā)現(xiàn),，在所有和新冠病毒S蛋白同源性高于40%的病毒中,，其S蛋白都沒有弗林蛋白酶的酶切位點,。從進化樹看，具有弗林蛋白酶切位點S蛋白的病毒和新冠病毒的關(guān)系都很疏遠,。從目前能夠找到的序列來分析,，暫時無法推測該序列如何進化而來，還需要發(fā)現(xiàn)更多新的中間宿主病毒序列,。

人類弗林蛋白酶識別結(jié)合新冠病毒S蛋白的酶切位點

本研究提示新冠病毒S蛋白中弗林蛋白酶切位點的插入,，可能是其強大傳染能力的一個重要關(guān)鍵因素，而人類弗林蛋白酶則可能是抗新冠病毒治療的新靶點,，開發(fā)弗林蛋白酶抑制劑則可能對于防治新冠病毒疾病具有重要意義,。研究小組還進一步針對弗林蛋白酶進行了計算機虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)一些已上市藥物包括磷酸氟達拉濱,、伊立替康,、洛美沙星、蘇拉明,、伊馬替尼,、羥芪巴脒等，天然產(chǎn)物包括來源于茶葉的ECCG,、一些有抗病毒作用的類黃酮,、穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物等對于弗林蛋白酶預(yù)測有很高親和力，值得進一步研究它們對于抗新冠病毒的作用,。

潛在的弗林蛋白酶抑制劑結(jié)合于酶的活性中心

我校藥學(xué)院博士生吳燦榮,、沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院理科基地班直博生楊月影為文章共同第一作者，藥學(xué)院博士后鄭夢竹,、陳麗霞教授和李華教授為文章共同通訊作者,，另外團隊的多位博士生和碩士生參與了這項工作。