10月17日,，生殖健康研究所袁水橋教授課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表題為“UHRF1 suppresses retrotransposons and cooperates with PRMT5 and PIWI proteins in male germ cells”的研究論文,，該論文發(fā)現(xiàn)了UHRF1蛋白在雄性哺乳動物生殖細胞中可作為DNA甲基化,、組蛋白修飾和piRNA通路之間相互協(xié)作的分子紐帶以抑制逆轉錄轉座子（TEs）的活性,，從而維持正常的精子發(fā)生過程和男性生育能力。
哺乳動物轉座子（TEs）是一類可以在基因組自主移動的DNA片段,，它們散在分布在基因組周圍以及基因組內部,，占據(jù)將近50%的人類基因組。在哺乳動物的長期進化過程中,，TEs的活性和結構有利于基因組的的多樣性。然而,，在短期內,，TEs激活也可威脅基因組完整性，進而導致腫瘤發(fā)生、病理性發(fā)育以及不育的發(fā)生,。因此,，轉座子的沉默對維持基因組的完整性和預防疾病的發(fā)生有重要的作用，特別是在雄性生殖細胞中特異階段的沉默尤為重要,。雄性哺乳動物生殖細胞可以通過抑制性的表觀遺傳調控以抵御逆轉錄轉座子的激活,，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和PIWI-interacting RNAs （piRNAs）通路,。DNA 甲基化相關基因（Dnmt1, Dnmt3A/3L）的突變會異常激活TEs,，導致小鼠胚胎死亡或雄性不育。而在小鼠胚胎干細胞（ESCs）,，抑制性組蛋白的修飾（如H3K9甲基化）是抑制TEs轉錄的主要機制,。雄性生殖細胞中， piRNAs作為一類性腺特異性的小RNA,，可靶向抑制轉座子,，從而維持生殖細胞的基因組完整性。例如,，piRNA通路上關鍵蛋白的突變或缺失（如MIWI,、MILI蛋白）都引起精母細胞減數(shù)分裂阻滯而導致雄性不育。盡管有研究表明在生殖細胞發(fā)育的過程中,，這些不同的抑制性表觀遺傳調控途徑可緊密協(xié)作以抑制TEs,，但是它們在精母細胞減數(shù)分裂過程中沉默逆轉錄轉座子的分子紐帶及機制尚不清楚。
袁水橋教授團隊在前期工作的基礎上,，利用條件性基因敲除策略,，在小鼠生殖細胞中特異性的敲除了 Uhrf1基因，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠完全不育,，睪丸顯著性變小,，附睪中完全沒有精子。進一步表型分析發(fā)現(xiàn),，敲除小鼠的生精細胞發(fā)育停滯在減數(shù)分裂前期（Prophase I）的粗線期精母細胞階段,，表明UHRF1調控精母細胞減數(shù)分裂進程。有趣的是,，課題組發(fā)現(xiàn)敲除精母細胞中的逆轉錄轉座子（Line 1）被異常激活,，并且敲除小鼠基因組中的DNA呈現(xiàn)出低甲基化狀態(tài)，同時發(fā)現(xiàn)抑制性組蛋白（H3K9me3）在敲除小鼠精母細胞中顯著性下降,，而激活性組蛋白（H3K4me2）顯著性上升,。進一步的高通量測序發(fā)現(xiàn)敲除小鼠睪丸（P15）中的 Pachytene piRNA組分顯著減少，提示敲除小鼠生殖細胞中piRNA生成通路發(fā)生異常,，同時發(fā)現(xiàn)參與 piRNA 生成的關鍵蛋白（MIWI,、MILI,、MVH、TDRKH 等）的表達和定位均出現(xiàn)異常,，并且免疫共沉淀實驗證實UHRF1與 PIWI家族蛋白有互作效應,。該研究揭示了精母細胞減數(shù)分裂過程中逆轉錄轉座子沉默的分子機制，創(chuàng)新性的提出了UHRF1作為分子紐帶,，通過調控 DNA甲基化,、組蛋白修飾和piRNA通路來抑制精母細胞中逆轉錄轉座子的異常激活（圖 1）。
華中科技大學同濟醫(yī)學院生殖健康研究所為本論文的第一完成單位,，2016 級博士研究生董娟同學,、生殖健康研究所王曉莉講師、2016級碩士生曹聰聰同學為論文的共同第一作者,。生殖健康研究所袁水橋教授為唯一獨立通訊作者,。該研究得到了國家自然科學基金面上項目（31671551）、深圳華中科技大學研究院-深圳科技創(chuàng)新委員會重點項目,、華中科技大學自主交叉創(chuàng)新重點項目等的支持,。
生殖健康研究所長期以來大力支持和引進中青年人才，已初顯成效,。袁水橋教授為2016 年生殖健康研究所新引進的海外優(yōu)秀人才,，回國以后，他建立了精子發(fā)生與男性不育研究團隊,，搭建了基因敲除小鼠平臺,，積極致力于男性不育的機理研究，不斷取得突破,，這是繼袁水橋教授2019 年1月份在 《PNAS》 上闡釋男性不育癥新的發(fā)病機理后,，又一次在精子發(fā)生和男性不育調控領域取得的一項重要突破。(文/王曉莉)
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-12455-4
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