2019年8月26日，國(guó)際著名期刊《Autophagy》（IF=11.06）在線發(fā)表了我院附屬梨園醫(yī)院內(nèi)分泌科金肆教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果,。該研究首次闡釋了高血糖可通過抑制CAV1-CAVIN1-LC3B介導(dǎo)的自噬（Autophagy）通路促進(jìn)低密度脂蛋白（Low density liprotein,，LDL）跨內(nèi)皮穿胞轉(zhuǎn)運(yùn)，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展以及其分子機(jī)制,。
該研究論文題目為 “CAV1-CAVIN1-LC3B-mediated autophagy regulates high glucose-stimulated LDL transcytosis”,。梨園醫(yī)院青年職工柏湘利、博士生賈雄,、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊曉燕副教授為共同第一作者,，金肆教授為通訊作者，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院為第一單位,?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院榮岳光教授、協(xié)和醫(yī)院陳璐璐教授,、曾天舒教授,、王玉梅教授、鄧秀玲副教授,、梨園醫(yī)院熊枝繁教授,、熊亮教授等專家團(tuán)隊(duì)提供了支持和合作。《Autophagy》雜志主編在總結(jié)審稿人意見時(shí)對(duì)文章給予了高度的評(píng)價(jià)“Both reviewers consider the authors presented interesting, novel and important findings”. 研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金和教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才基金支持資助,。
糖尿病是公認(rèn)的心腦血管疾病高危因素之一,。與非糖尿病人相比,，糖尿病人并發(fā)心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加2-4倍。心腦血管疾病最重要的發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化,。糖尿病人高血糖狀態(tài)加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,，但是其機(jī)制尚未完全闡明。2014年,，金肆教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先證明LDL可通過在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的穿胞作用繼而向血管內(nèi)膜下沉積,，進(jìn)而觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙只有 3-6 nm,，而LDL的為直徑在20-30 nm 之間,。LDL跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴于小凹蛋白（Caveolae）介導(dǎo)的穿胞作用。自噬（大自噬）是指雙層膜包裹細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器等成分形成自噬小體,，然后自噬小體和溶酶體融合繼而降解自噬小體,。日本學(xué)者大隅良典因首先發(fā)現(xiàn)自噬現(xiàn)象，獲得2016年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。
在以往建立的體外LDL穿胞模型上,，金肆教授團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)高糖可以抑制自噬，增加小凹蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá),，促進(jìn)LDL穿胞,，而這些作用依賴于高糖增加了CAV1-CAVIN1-LC3B的相互作用。首次發(fā)現(xiàn)小凹中CAV1膜外端的LC3B結(jié)合結(jié)構(gòu)域可以和LC3B的CAV1結(jié)合域直接結(jié)合,，從而避免小凹中的LDL進(jìn)入自噬小體被自噬性降解,。而當(dāng)CAV1在胞漿中暴露其膜內(nèi)端時(shí)，CAV1膜內(nèi)端的LC3B結(jié)合結(jié)構(gòu)域與LC3B結(jié)合,，繼而CAV1被LC3B募集進(jìn)入自噬小體,，發(fā)生自噬性降解。同時(shí),，在臨床可獲得的產(chǎn)婦臍帶血管研究中,，相較非妊娠糖尿病孕婦，妊娠糖尿病孕婦臍血管內(nèi)膜下的脂質(zhì)沉積明顯增加,，妊娠糖尿病孕婦臍血管內(nèi)皮細(xì)胞中小凹組成蛋白（CAV1, CAVIN1）表達(dá)顯著性增加,，伴隨著自噬標(biāo)志性蛋白LC3B表達(dá)減少，進(jìn)一步在體證實(shí)了高糖抑制自噬促進(jìn)脂蛋白沉積的現(xiàn)象,。
該研究是自噬研究領(lǐng)域的又一新穎發(fā)現(xiàn),，其為高糖促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制提供了新的解釋。高糖通過AMPK-MTOR-PIK3C3 信號(hào)途徑抑制CAV1自噬性降解,，繼而增加小凹的數(shù)目,，促進(jìn)LDL跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展（如下圖），為糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的防治提供了新的治療靶點(diǎn),。
金肆教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事糖尿病及其心腦血管并發(fā)癥的診斷,、治療和研究,，特別是在糖尿病促進(jìn)脂蛋白穿胞引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化方面做出系統(tǒng)性工作，是國(guó)際上發(fā)表脂蛋白穿胞文獻(xiàn)最多的單個(gè)研究小組,，已在國(guó)際著名期刊發(fā)表SCI論文50余篇,，大部分發(fā)表在國(guó)際主流雜志如Autophagy, Antioxid Redox Signal，Arterioscler Thromb Vasc Biol.,，J Mol Cell Cardiol,，Br J Pharmacol等，已被國(guó)際文獻(xiàn)廣泛引用1000次以上,。申請(qǐng)專利3項(xiàng),。（文/柏湘利）
全文鏈接https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31448673
English
