11月15日, 臨床醫(yī)學(xué)知名雜志“Journal of Clinical Investigation”（IF=13.25）在線發(fā)表了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系楊想平教授和病理學(xué)系王國平教授課題組的合作研究成果：“Lactate inhibits ATP6V0d2 expression in tumor-associated macrophages to promote HIF-2α-med-iated tumor progression”,。
腫瘤目前被認(rèn)為是異常發(fā)育的復(fù)雜類器官, 包含大量的異常血管結(jié)構(gòu), 同時由于腫瘤細(xì)胞快速生長并利用糖酵解獲取能量, 消耗大量活性氧, 故形成一個低氧微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中含有大量細(xì)胞外基質(zhì)、血管結(jié)構(gòu)以及腫瘤細(xì)胞,、基質(zhì)細(xì)胞,、成纖維細(xì)胞, 同時也包括大量浸潤的免疫細(xì)胞, 如CD8+T細(xì)胞, B細(xì)胞和大量的巨噬細(xì)胞, 又稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages, TAMs),。近年隨著腫瘤免疫治療特別是Car-T和免疫節(jié)點治療在臨床上的成功, 深入研究腫瘤微環(huán)境對免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)機(jī)制具有重要的基礎(chǔ)研究和臨床意義,。巨噬細(xì)胞在不同微環(huán)境和疾病條件下分化成不同表型, 并獲得其組織特異性功能, 具有很強(qiáng)異質(zhì)性,。目前一般認(rèn)為, TAMs具有促腫瘤生長功能,。但TAMs在腫瘤微環(huán)境中如何獲得特異性促腫瘤功能機(jī)制并不清楚,。
囊泡水解酶是一個由14個亞單位組成的大分子復(fù)合物, 主要介導(dǎo)細(xì)胞器酸化。該研究發(fā)現(xiàn), 囊泡水解酶ATP6V0d2亞基特異表達(dá)于巨噬細(xì)胞,。腫瘤條件性培養(yǎng)基能特異下調(diào)巨噬細(xì)胞溶酶體上的ATP6V0d2亞基表達(dá), 而不影響其它亞基表達(dá),。科研團(tuán)隊進(jìn)一步揭示, 腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞糖酵解所產(chǎn)生的乳酸通過激活mTOR, 從而磷酸化轉(zhuǎn)錄因子TFEB并抑制其核轉(zhuǎn)位, 從而抑制TFEB靶基因Atp6v0d2表達(dá),。在小鼠模型中, 皮下移植的腫瘤細(xì)胞在Atp6v0d2-/-小鼠中生長更快, 尾靜脈注射的LLC肺腺癌腫瘤細(xì)胞向肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)在Atp6v0d2-/-小鼠中明顯增多, 血管增多, VEGF增多和巨噬細(xì)胞向促腫瘤表型極化增強(qiáng), 提示ATP6V0d2能抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移,。
HIF-1α和HIF-2α為調(diào)控血管生成和巨噬細(xì)胞極化的重要轉(zhuǎn)錄因子, 科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)ATP6V0d2能增強(qiáng)溶酶體介導(dǎo)的HIF-2α降解而不影響HIF-1α的穩(wěn)定性, 敲除ATP6V0d2后, 在厭氧和常氧條件下, HIF-2α的穩(wěn)定性明顯增強(qiáng), 但HIF-1α的穩(wěn)定性無明顯變化。更為重要的是, 楊想平課題組和病理系王國平教授團(tuán)隊合作發(fā)現(xiàn), 在人的臨床肺腺癌患者組織中, ATP6V0d2和HIF-2α的表達(dá)與患者存活時間分別呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān), 顯示腫瘤細(xì)胞能夠通過其代謝產(chǎn)物調(diào)控巨噬細(xì)胞ATP6V0d2表達(dá), 從而抑制ATP6V0d2介導(dǎo)的HIF-2α溶酶體降解, 從而使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs在腫瘤微環(huán)境中編程重組為促進(jìn)腫瘤生長的免疫細(xì)胞,。
該研究不僅揭示了腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互調(diào)節(jié)新機(jī)制, 還發(fā)現(xiàn)ATP6V0d2表達(dá)高低可以作為肺腺癌重要的預(yù)后標(biāo)志, 具有重要的臨床意義,。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系2016級博士研究生劉娜, 博士后駱靜和病理系況東老師為該文共同第一作者,楊想平教授與王國平教授為共同通訊作者,華中科技大學(xué)為論文的第一發(fā)表單位。該課題組項目受到國家自然科學(xué)基金面上項目,、973項目,、華中科技大學(xué)交叉培育項目和人才計劃的資助。
論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/123027
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