10月27日,，華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院史岸冰教授課題組在國際細胞生物學經(jīng)典期刊 Journal of Cell Biology （美國洛克菲勒大學出版社，自然指數(shù)收錄）上以Article形式在線發(fā)表了最新研究成果,，論文題目為“LET-413/Erbin acts as a RAB-5 effector to promote RAB-10 activationduring endocytic recycling”（LET-413/Erbin在內吞循環(huán)過程中作為RAB-5效應因子促進RAB-10激活）,，史岸冰教授為本文通訊作者，基礎醫(yī)學院生物化學與分子生物學系2015級博士研究生劉行為第一作者,。該研究揭示了細胞極性調控因子LET-413/Erbin在內吞循環(huán)過程中的新功能角色,，闡明了LET-413作為RAB-5的效應因子，與DENN-4/GEF組成復合體協(xié)同激活循環(huán)調控核心蛋白RAB-10的分子機制,，豐富了對囊泡循環(huán)運輸機制的認識,。此研究是該課題組繼去年在《PLoS Genetics》雜志上發(fā)表論文揭示了RAB-10促進其效應因子EHBP-1橋連內體膜和微絲骨架之后的又一重要成果。該研究工作獲得中組部“計劃”,、國家自然科學基金面上項目,、華中科技大學自主創(chuàng)新基金的支持。
內吞囊泡運輸系統(tǒng)主要由內吞,、循環(huán),、降解等子系統(tǒng)所組成。其中,，循環(huán)運輸負責將膜上大分子送回質膜再利用,，在細胞極性形成和維持、細胞分裂及遷移,、神經(jīng)突觸可塑性,、免疫應答、生長因子受體調控等過程中不可或缺,。膜蛋白循環(huán)運輸近年開始受到學界持續(xù)關注,，但對其調控分子機制仍所知甚少。已知受循環(huán)調控的重要膜蛋白包括AMPA受體GLR-1亞基,、葡萄糖轉運因子,、IL2 受體α-亞基、主要組織相容性復合體MHC Class I等,。因此,，對膜蛋白循環(huán)調控的研究既有重要的細胞生物學基礎理論意義,，也可為神經(jīng)退行性疾病、糖尿病,、癌癥等重大疾病診療提供科學依據(jù),。
在上皮細胞中，內吞循環(huán)運輸參與了膜結構域中頂端和基底外側膜的形成和維持,。將貨物膜蛋白循環(huán)運輸回質膜的過程由一系列的調控因子調節(jié),，包括多種Rab小G蛋白及其效應因子。RAB-10/Rab10是第一個被報導在極性細胞內調節(jié)基底外側膜循環(huán)運輸?shù)腞ab小G蛋白,，主導從早期內體到循環(huán)內體的運輸過程,。作為重要的囊泡運輸調控因子，RAB-10的準確激活或失活對循環(huán)運輸過程有重要影響,。因此,，闡明RAB-10激活或失活狀態(tài)的分子調控機制，對了解內吞循環(huán)運輸有重要的細胞生物學理論意義,。
不同Rab小G蛋白之間的上下游功能級聯(lián)是膜運輸過程的一個重要分子調控模式,。這種功能級聯(lián)通常是通過Rab小G蛋白之間有序地招募其GEFs (鳥嘌呤核苷酸交換因子) 和GAPs (GTP酶激活蛋白) 得以實現(xiàn)。在該項研究中,，史岸冰課題組研究人員在線蟲上皮腸細胞中發(fā)現(xiàn)LAP蛋白家族成員LET-413/Erbin的缺失導致了貨物膜蛋白循環(huán)運輸?shù)淖铚?，累積于早期內體。通過構建熒光蛋白表達及組織特異性敲除轉基因動物,、細胞膜超速分離以及蛋白GEF活性測試等一系列體內體外實驗手段,，研究人員發(fā)現(xiàn)LET-413是一個新的早內體標志性小G蛋白RAB-5效應因子，依賴于RAB-5的調控獲得正確膜定位,。此后,，LET-413通過與RAB-10的GEF蛋白DENN-4形成蛋白復合體，有效促進DENN-4的GEF活性,，進而正調控RBA-10活性,?；谠撗芯克沂镜牡鞍组g協(xié)同分子機制,，小G蛋白RAB-5和RAB-10得以經(jīng)由LET-413/DENN-4復合體介導形成上下游功能正向級聯(lián)，在時空上有序調控內吞循環(huán)運輸,。
同時,，史岸冰課題組研究人員還發(fā)現(xiàn)LET-413或RAB-10缺失均導致了線蟲上皮腸細胞側膜的結構異常，LET-413作為熟知的極性調控因子,，對維持上皮細胞極性具有重要作用,，研究結果提示RAB-10很可能是LET-413極性調控的重要靶點。
綜上所述,，該研究不僅揭示了經(jīng)由LET-413/DENN-4復合體介導的Rab-5-to-RAB-10正向功能級聯(lián)機制,，還揭示了極性調控因子LET-413/Erbin維持細胞側膜完整的潛在靶點,。（通訊員 尹燕華）
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