2024年9月11日，華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃波教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Cell Biology》發(fā)表了題為《Ammonia-induced lysosomal and mitochondrial damage causes cell death of effector CD8+ T cells》的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)了CD8+ T細(xì)胞激活的過程中細(xì)胞內(nèi)氨逐漸積累并最終導(dǎo)致T細(xì)胞死亡,，揭示了這一獨(dú)特死亡方式的分子機(jī)制,，為異己抗原清除后效應(yīng)T細(xì)胞快速死亡這一基本免疫學(xué)現(xiàn)象提供了全新解釋,。
CD8+ 初始T細(xì)胞在受到抗原刺激后分化為效應(yīng)性細(xì)胞,，95%以上效應(yīng)性T細(xì)胞在抗原被清除后快速死亡,，這一過程稱為T細(xì)胞收縮（T cell contraction）,。效應(yīng)性T細(xì)胞死亡對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)，避免自身免疫反應(yīng)意義重大,。然而,，效應(yīng)性T細(xì)胞的具體死亡方式和機(jī)制一直是免疫學(xué)領(lǐng)域未解之謎。黃波課題組長(zhǎng)期專注于T細(xì)胞代謝調(diào)控的研究,，前期研究發(fā)現(xiàn),，酮體-糖異生-糖原代謝通路能夠啟動(dòng)磷酸戊糖途徑來清除細(xì)胞內(nèi)ROS，從而實(shí)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞記憶的形成與維持（Nat Cell Biol. 2018;20:21-27. Nat Cell Biol. 2020;22:18-25.）,，并通過活躍的尿素循環(huán)降低細(xì)胞內(nèi)氨的濃度以促進(jìn)記憶性T細(xì)胞的長(zhǎng)久存活（Nat Immunol. 2023, 24, 162–173.）,。氨是氨基酸脫氨而產(chǎn)生，人體主要利用肝臟的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞將血液機(jī)體的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩?，從而?duì)氨進(jìn)行解毒,，當(dāng)肝臟功能衰竭時(shí)，氨不能夠被有效清除,，血氨進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞,，會(huì)導(dǎo)致肝性腦病,。盡管氨對(duì)細(xì)胞有毒性現(xiàn)已清楚，但氨如何誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的機(jī)制并不清楚,。
黃波團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，隨著CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞激活時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)氨逐漸累積,。外來抗原被清除后,，效應(yīng)性T細(xì)胞內(nèi)氨迅速增加，導(dǎo)致細(xì)胞快速死亡,。與記憶性T細(xì)胞不同，效應(yīng)性T細(xì)胞低表達(dá)尿素循環(huán)關(guān)鍵限速酶氨基甲酰磷酸合成酶-1（CPS1）,，無法通過尿素循環(huán)將氨轉(zhuǎn)化為尿素排出細(xì)胞外,。而過表達(dá)CPS1或使用氨清除劑能夠顯著減少效應(yīng)性T細(xì)胞死亡，提示氨的累積可能是觸發(fā)CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞死亡的重要因素,。
CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞在激活過程中需要利用谷氨酰胺代謝為細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖提供前體物質(zhì),。在效應(yīng)性T細(xì)胞增殖活躍的早期階段，效應(yīng)性T細(xì)胞利用谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的氨,，快速進(jìn)入合成代謝途徑,，避免了細(xì)胞內(nèi)氨的濃度升高。然而,，在效應(yīng)性T細(xì)胞的晚期階段,，細(xì)胞增殖逐漸停滯，而此時(shí)谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的氨,，在細(xì)胞內(nèi)累積,。
氨是一種弱堿性分子（pKa 9.3，其生成在線粒體內(nèi)完成,。新生的氨離開線粒體偏好性地進(jìn)入一種酸性細(xì)胞器即溶酶體內(nèi),，與H+結(jié)合生成銨根離子NH4+，導(dǎo)致溶酶體pH值升高及其功能受損,。進(jìn)一步地,，胞漿中的氨不能流向溶酶體，卻返流回線粒體,，導(dǎo)致線粒體損傷,。受損的線粒體可通過自噬途徑進(jìn)行自我清除，但溶酶體pH值的升高,，抑制了自噬溶酶體的酶解,，阻礙了對(duì)損傷線粒體的清除，最終導(dǎo)致效應(yīng)性T細(xì)胞的死亡,。
在T細(xì)胞過繼治療的研究中,，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中過繼的CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞內(nèi)氨逐漸積累,。通過抑制谷氨酰胺代謝或過表達(dá)CPS1降低T細(xì)胞內(nèi)氨水平，可以顯著提高T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的存活,，并增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng),。這些發(fā)現(xiàn)不僅從代謝角度深入揭示了效應(yīng)性T細(xì)胞死亡的機(jī)制，還為T細(xì)胞抗腫瘤治療提供了新的思路和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值,。
本研究工作獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,，國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項(xiàng)目和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目的支持。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-024-01503-x
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