2025年2月26日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系付琴團隊在Redox Biology發(fā)表了題為“抑制磷酸二酯酶PDE4D通過激活線粒體自噬改善心肌肥厚和心衰”（PDE4D inhibition ameliorates cardiac hypertrophy and heart failure by activating mitophagy）的研究論文,，該研究揭示了β-AR 持續(xù)激活可通過cAMP-PKA上調(diào)PDE4D表達(dá),，負(fù)反饋抑制cAMP-PKA信號通路，導(dǎo)致心功能下降和線粒體自噬受損,，促進心肌肥厚和心力衰竭發(fā)生,；而PDE4B表達(dá)水平不受β-AR激活影響，相反對β-AR 持續(xù)激活具有保護作用,；提出靶向抑制PDE4D可改善心臟功能和心臟重構(gòu)保護心力衰竭的治療新思路,。
心力衰竭是許多心血管疾病的最終階段，引發(fā)了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會經(jīng)濟問題。在心力衰竭發(fā)生時,，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，釋放大量兒茶酚胺類物質(zhì)激活β-腎上腺素能受體（β-AR）,。在初期β-AR激活通過增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平增強心臟收縮力,，以維持心臟的泵血功能,；但長期過度激活β-AR會經(jīng)cAMP-PKA通路促進心肌肥大等心肌重塑過程，導(dǎo)致心臟功能下降,。然而隨著長期交感神經(jīng)興奮心肌細(xì)胞β-AR 密度下調(diào)，cAMP產(chǎn)生不足,，心臟重構(gòu)并未隨之緩解,，而是進一步惡化加重心衰。
細(xì)胞內(nèi)cAMP水平受磷酸二酯酶（Phosphodiesterases,，PDEs）降解調(diào)控,，而PDE4亞型家族中PDE4B和PDE4D對心肌細(xì)胞cAMP降解尤為重要。有觀點認(rèn)為增加心臟PDE4表達(dá)可促進cAMP降解進而改善心臟重構(gòu),，但也有可能由于cAMP水平降低抑制心臟收縮功能,。雖然PDE4抑制劑已經(jīng)在臨床應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病，特發(fā)性肺纖維化以及銀屑病,，然而尚不明確PDE4抑制劑在心衰中的作用及機制,。研究發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠心臟PDE4D表達(dá)水平顯著上調(diào)，而PDE4B表達(dá)水平?jīng)]有改變,，同時PDE4活性增加,，而cAMP水平及PKA底物受磷蛋白PLB和CREB磷酸化水平相應(yīng)下降。PDE4抑制劑Roflumilast在發(fā)揮保護ISO誘導(dǎo)的心力衰竭作用中同時抑制PDE4D表達(dá)而對于PDE4B沒有影響,，提示PDE4D可能參與了ISO誘導(dǎo)心力衰竭的發(fā)生,。細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)ISO通過PKA途徑誘導(dǎo)PDE4D表達(dá)，而在心肌細(xì)胞過表達(dá)PDE4D可直接誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和氧化應(yīng)激損傷,， PDE4B過表達(dá)卻對ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷有保護作用,。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭患者心臟PDE4D5表達(dá)顯著上調(diào),，PDE4D5通過抑制PINK1-Parkin通路介導(dǎo)的線粒體自噬誘導(dǎo)線粒體損傷,，促進心肌細(xì)胞肥大。機制探討發(fā)現(xiàn)PDE4D通過抑制胞核CREB磷酸化進而抑制SIRT1介導(dǎo)的線粒體自噬，而PDE4B對線粒體自噬無影響,，兩者作用的差異性可能與其在細(xì)胞內(nèi)定位不同有關(guān),，PDE4B對胞核CREB活性無影響。作者還構(gòu)建了PDE4D心臟特異性敲除小鼠,，以及腺相關(guān)病毒心臟特異性表達(dá)PDE4D5進行回補實驗,，在主動脈縮窄（TAC）誘導(dǎo)小鼠心力衰竭模型，驗證了心臟特異性抑制PDE4D表達(dá)可通過改善線粒體自噬對心力衰竭的保護作用,。
綜上,，作者提出持續(xù)激活β-AR后通過cAMP-PKA-PDE4D-cAMP↓反饋通路，抑制CREB-SIRT1信號通路,，損傷線粒體自噬,，誘導(dǎo)心肌肥厚和心衰的發(fā)生；靶向抑制PDE4D不僅可恢復(fù)cAMP水平改善心功能,，還可阻斷PDE4D損傷線粒體自噬的作用改善心臟重構(gòu),，對心衰具有保護作用。作者還分別在ISO和TAC誘導(dǎo)心衰小鼠驗證了PDE4抑制劑Roflumilast對心臟的保護作用,，為臨床轉(zhuǎn)化提供了新策略,。
付晶博士、蘇聰平博士生為本文共同第一作者,，付琴教授為本文通訊作者,。研究獲得了華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院黃愷教授、美國加州大學(xué)戴維斯分校Yang K. Xiang教授和廣州醫(yī)科大學(xué)申翱教授等大力支持,。該團隊前期深入研究了腎上腺素受體-PDE4在心臟疾病中的調(diào)控作用,，并揭示了PDE4在糖尿病心功能不全發(fā)生中的關(guān)鍵機制以及PDE4抑制劑的保護作用，在JBC,、Diabetes和JMCC等雜志發(fā)表了系列研究成果,。該工作得到國家自然科學(xué)基金、湖北省自然科學(xué)基金,、武漢市自然科學(xué)基金等項目支持,。
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https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103563
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