應(yīng)激顆粒（Stress Granule）是真核生物細(xì)胞內(nèi)一種特殊的無膜聚集體，主要由mRNA,、RNA結(jié)合蛋白等組成,，是細(xì)胞內(nèi)主要的mRNA核糖核蛋白顆粒（mRNA ribonucleoprotein,，mRNP）,。當(dāng)細(xì)胞遭受不利條件的刺激時（包括氧化壓力,、滲透壓變化,、熱應(yīng)激,、蛋白質(zhì)應(yīng)激等），應(yīng)激顆粒在細(xì)胞質(zhì)中有序組裝,，而在應(yīng)激去除后有調(diào)控地被解體,。由此可見，應(yīng)激顆粒是一種動態(tài)的,、可逆的,、獨特的細(xì)胞保護(hù)性和適應(yīng)性機(jī)制。應(yīng)激顆粒的動態(tài)調(diào)控與細(xì)胞的存活狀態(tài)密切相關(guān),，有關(guān)應(yīng)激顆粒動態(tài)調(diào)控在生殖細(xì)胞發(fā)育中的研究鮮有報道,。2021年，Taylor JP課題組鑒定了蛋白泛素化網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)激顆粒的去組裝的核心調(diào)控作用,，并發(fā)現(xiàn)組成性蛋白G3BP1的泛素化主導(dǎo)了熱應(yīng)激條件下應(yīng)激顆粒的的去組裝過程,。細(xì)胞內(nèi)的泛素化調(diào)控網(wǎng)絡(luò)龐大且復(fù)雜，有關(guān)其調(diào)控應(yīng)激顆粒去組裝的分子調(diào)控機(jī)制仍需要深入的研究,。
2023年4月13日,，生殖健康研究所袁水橋教授課題組在美國科學(xué)促進(jìn)會（AAAS）與中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會（CAST）合作推出的第一個科學(xué)伙伴期刊Research雜志（IF=11.04）在線發(fā)表了題為“SERBP1 promotes stress granule clearance by regulating 26S proteasome activity and G3BP1 ubiquitination and protects male germ cells from thermostimuli damage”的研究論文。該論文鑒定了一個新的調(diào)控應(yīng)激顆粒動態(tài)性RNA結(jié)合蛋白SERBP1,，發(fā)現(xiàn)SERBP1可定位于多種刺激誘導(dǎo)的應(yīng)激顆粒上,，敲低Serbp1 基因顯著降低了恢復(fù)期應(yīng)激顆粒去組裝效率；從分子機(jī)制上,，SERBP1調(diào)控了蛋白酶體活性,，G3BP1泛素化水平及下游蛋白VCP和FAF2在應(yīng)激顆粒上的定位。更為重要的是,，在小鼠生精細(xì)胞中,，SERBP1也可定位至應(yīng)激顆粒，并對睪丸熱應(yīng)激后生殖細(xì)胞的存活有一定保護(hù)作用,。
在本研究中,，袁水橋課題組首先發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白SERBP1與多種刺激誘導(dǎo)的應(yīng)激顆粒標(biāo)記性蛋白G3BP1共定位，且RRM結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了該募集過程,。在HeLa細(xì)胞中敲低Serbp1基因不影響細(xì)胞質(zhì)中亞砷酸鈉或熱應(yīng)激誘導(dǎo)的應(yīng)激顆粒的形成,，但在去除刺激的恢復(fù)期，敲低細(xì)胞含有應(yīng)激顆粒的比例顯著增加,，說明SERBP1參與去組裝調(diào)控過程,。
為研究Serbp1基因敲低導(dǎo)致應(yīng)激顆粒去組裝受損的分子機(jī)制，課題組通過免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)SERBP1可與蛋白酶體多個亞基互作,。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)SERBP1可直接調(diào)控應(yīng)激顆粒去組裝過程中蛋白酶體的活性,，而蛋白酶體是調(diào)控應(yīng)激顆粒去組裝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此外,，特異性地在熱應(yīng)激誘導(dǎo)的應(yīng)激顆粒去組裝過程中,，SERBP1可影響核心蛋白G3BP1的泛素化水平,，進(jìn)而介導(dǎo)其與下游蛋白VCP及FAF2的互作。更為重要的是,，在小鼠睪丸熱應(yīng)激后,，SERBP1在一定程度上保護(hù)生精細(xì)胞的存活，提示了SERBP1調(diào)控應(yīng)激顆粒動態(tài)性在生精細(xì)胞發(fā)育中的潛在生理功能,。
綜上所述,，該研究首次提出了RNA結(jié)合蛋白SERBP1在應(yīng)激顆粒去組裝過程中的重要作用，闡釋了其發(fā)揮作用的分子機(jī)制,；并創(chuàng)新性的研究了其在生精細(xì)胞熱應(yīng)激保護(hù)中的作用,，為應(yīng)激顆粒動態(tài)性的生理功能提供了新的證據(jù)（圖1）。
圖1. SERBP1調(diào)控細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激顆粒去組裝的假設(shè)模式圖
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所為本研究論文的第一完成單位,，生殖健康研究所王鳳麗副教授,、2019級博士生王玲娟（現(xiàn)就職于南京鼓樓醫(yī)院）、2021級博士生甘世明為論文的共同第一作者,，袁水橋教授為該論文的唯一通訊作者,。該研究得到了國家自然科學(xué)基金青年項目、面上項目的資助,。
文章鏈接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0091
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