3月5日,，生殖健康研究所袁水橋/王曉莉課題組在國際知名期刊《Development》雜志在線發(fā)表了題為“MFN2 interacts with Nuage-associated proteins and is essential for male germ cell development by controlling mRNA fate during spermatogenesis”的研究論文,，探索發(fā)現(xiàn)了線粒體融合蛋白MFN2在雄性哺乳動物生殖細(xì)胞中可調(diào)控Nuage結(jié)構(gòu)和配子特異的mRNAs的命運(yùn),，從而維持正常的精子發(fā)生過程,。
課題組首先研究了MFN2蛋白在精子發(fā)生過程中的表達(dá)模式,，發(fā)現(xiàn)MFN2表達(dá)于各級生精細(xì)胞,，且在粗線期精母細(xì)胞和圓形精子細(xì)胞中表達(dá)量最高，提示MFN2可能參與調(diào)控精子發(fā)生的過程,。接著課題組利用條件性基因敲除手段,，在小鼠生殖細(xì)胞中特異敲除了Mfn2基因，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠完全不育,，睪丸顯著性變小,，附睪中僅有少量形態(tài)異常的精子,。進(jìn)一步的表型分析發(fā)現(xiàn)敲除小鼠的線粒體、線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸膜結(jié)構(gòu)（MAMs）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)異常,，而在Mfn1基因敲除小鼠中,，只發(fā)現(xiàn)了線粒體結(jié)構(gòu)異常，線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸膜結(jié)構(gòu)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)沒有明顯異常,，說明Mfn2和Mfn1在精子發(fā)生過程中具有不同的調(diào)控作用,。
Nuage是一類無特定形狀、無膜結(jié)構(gòu),、富含RNA和蛋白的一類云狀結(jié)構(gòu)的總稱,，包括intermitochondrial cement（IMC，也叫pi-body）,， piP-body和Chromatoid body等,。為了研究MFN2蛋白缺失導(dǎo)致雄性小鼠不育的分子機(jī)制，課題組通過免疫共沉淀實(shí)驗(yàn),，發(fā)現(xiàn)MFN2和多個Nuage結(jié)構(gòu)蛋白相互作用,，包括TDRKH、MIWI,、GASZ和DDX4蛋白,，敲除小鼠中IMC結(jié)構(gòu)異常且受IMC調(diào)控的piRNA組分顯著降低。更為有趣的是,，課題組發(fā)現(xiàn)MFN2能夠和生殖細(xì)胞特異的DNA/RNA結(jié)合蛋白MSY2相互作用,，高通量測序發(fā)現(xiàn)在粗線期精母細(xì)胞和圓形精子細(xì)胞中，大部分MSY2-結(jié)合的mRNAs轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生了上調(diào),，而MSY2-非結(jié)合的mNRAs轉(zhuǎn)錄水平?jīng)]有改變,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，和MSY2結(jié)合的mRNAs在敲除小鼠中被異常翻譯,，如SPATA19的蛋白被過早表達(dá),，說明MFN2通過和MSY2的相互作用調(diào)控生殖細(xì)胞特異的mRNAs的轉(zhuǎn)錄和翻譯。該研究從新的角度闡釋了MFN2調(diào)控精子發(fā)生的分子機(jī)制,，創(chuàng)新性的提出了MFN2通過調(diào)控Nuage結(jié)構(gòu)蛋白和生殖細(xì)胞特異mRNAs的命運(yùn)以維持正常的精子發(fā)生過程（如圖 1）,。
圖1. MFN2調(diào)控Nuage結(jié)構(gòu)和mRNA命運(yùn)的模式圖
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所為本論文的第一完成單位，生殖健康研究所王曉莉老師為論文的第一作者,，袁水橋教授為唯一獨(dú)立通訊作者,。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、深圳華中科技大學(xué)研究院-深圳科技創(chuàng)新委員會重點(diǎn)項(xiàng)目和湖北省自然科學(xué)基金等的資助,。（文/王曉莉）
原文鏈接：https://dev.biologists.org/content/early/2021/03/04/dev.196295.long
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