近日,，華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院何美安教授和鄔堂春教授團隊在Journal of Hazardous Materials（IF=13.6,，中科院1區(qū)TOP）在線發(fā)表了題為“Lipid metabolic links between serum pyrethroid levels and the risk of incident type 2 diabetes: A mediation study in the prospective design”的論文。該研究基于前瞻的東風-同濟隊列選取的2型糖尿病巢式病例對照人群作為研究對象,，評估了2型糖尿病相關(guān)血漿脂質(zhì)代謝物譜及其在血清擬除蟲菊酯水平與新發(fā)2型糖尿病關(guān)聯(lián)的中介作用,。
擬除蟲菊酯類殺蟲劑（簡稱為“擬除蟲菊酯”）化學結(jié)構(gòu)與十字花科類提取物除蟲菊素相似，受到人們廣泛關(guān)注和應(yīng)用,。調(diào)查顯示,，2019年全球擬除蟲菊酯市場規(guī)模約為17.73億美元，且預(yù)計到2025年該數(shù)額將突破20億美元,，擬除蟲菊酯已成為全世界最重要的農(nóng)藥類別之一,。近年來動物實驗結(jié)果表明擬除蟲菊酯暴露可通過產(chǎn)生過多活性氧、誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化或干擾內(nèi)分泌功能等引起脂質(zhì)紊亂,，干擾機體脂質(zhì)代謝譜,。然而，目前尚無流行病學研究探討擬除蟲菊酯暴露的循環(huán)脂質(zhì)代謝譜及其代謝效應(yīng),。本課題組前期發(fā)表在流行病學權(quán)威期刊European Journal of Epidemiology題為“Association between serum pyrethroid insecticide levels and incident type 2 diabetes risk: a nested case–control study in Dongfeng–Tongji cohort”的研究表明,，擬除蟲菊酯暴露（血清溴氰菊酯和氰戊菊酯）與2型糖尿病的發(fā)生風險增加顯著相關(guān)聯(lián),。同時,，綜述以往證據(jù)表明循環(huán)脂質(zhì)代謝物在胰島素抵抗甚至糖尿病發(fā)生過程中起到重要作用。綜上,，循環(huán)脂質(zhì)譜的擾動可能參與到擬除蟲菊酯暴露致2型糖尿病發(fā)生過程中,，然而該假設(shè)仍有待進一步研究闡明。
本研究基于東風-同濟隊列2008年基線人群,，采用巢式病例對照設(shè)計,，共納入1006名自基線至2013年隨訪期間新發(fā)2型糖尿病病例，并依據(jù)年齡（±5歲）和性別以1﹕1比例隨機匹配1006名非糖尿病對照,。使用氣相色譜-三重四級桿質(zhì)譜聯(lián)用儀測定基線血清擬除蟲菊酯水平（本研究僅納入前期本團隊發(fā)現(xiàn)的2種糖尿病相關(guān)的擬除蟲菊酯）,。2型糖尿病標準：空腹血糖≥7.0mmol?L-1、糖化血紅蛋白≥6.5%,、自報經(jīng)臨床醫(yī)生診斷的糖尿病,、接受胰島素或口服降糖藥治療,。采用高效液相色譜-串聯(lián)三重四級桿質(zhì)譜儀測定166種血漿脂質(zhì)代謝物。
全脂質(zhì)組關(guān)聯(lián)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)59種血清溴氰菊酯或氰戊菊酯顯著相關(guān)的血漿脂質(zhì)代謝物（FDR＜0.05,；圖1）,。在這59種脂質(zhì)代謝物中，8種與溴氰菊酯和氰戊菊酯均顯著相關(guān),。即使經(jīng)過更嚴格Bonferroni校正,，與兩種擬除蟲菊酯均負相關(guān)的三種脂質(zhì)代謝物（SM 38:1、SM 32:1和 SM 40:2）關(guān)聯(lián)保持顯著,。剩余與血清溴氰菊酯顯著相關(guān)的代謝物主要脂質(zhì)類別為PC,、LPC、PE或LPE,。
圖1 血清溴氰菊酯（A）和氰戊菊酯（B）水平與166種血漿脂代謝物的關(guān)聯(lián)
（圖源自Journal of Hazardous Materials）
KEGG通路富集分析后發(fā)現(xiàn),，溴氰菊酯相關(guān)的59種血漿脂質(zhì)代謝物共富集在8條脂質(zhì)代謝通路，其中對甘油磷脂代謝通路的通路富集作用最強且具有顯著的統(tǒng)計學意義（FDR=0.02,；圖2）,。甘油磷脂代謝通路包含的擬除蟲菊酯相關(guān)脂質(zhì)代謝物主要類別分別為PC和LPC（圖2）。由于氰戊菊酯相關(guān)代謝物不足以進行KEGG通路富集分析,，未進行此分析,。
圖2 血清溴氰菊酯相關(guān)脂質(zhì)代謝物的通路富集分析
（圖源自Journal of Hazardous Materials）
多重中介分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)PC 32:0、PC 34:4,、CE 20:0(3)和TAG 52:5[18:2]可中介血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發(fā)生風險的關(guān)聯(lián),，這些血漿脂質(zhì)代謝物對此關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)依次為0.0096、0.0023,、0.0025和0.0025,，對應(yīng)的中介比例依次為44.81%、15.92%,、16.85%和16.66%（表1,；圖3；均P中介＜0.05）,。相比之下,，PC 33:3對血清溴氰菊酯與2型糖尿病發(fā)生風險關(guān)聯(lián)具有不一致的中介作用。
表1 血漿脂質(zhì)代謝物在血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發(fā)生風險關(guān)聯(lián)的中介作用
（圖源自Journal of Hazardous Materials）
圖3 血漿脂質(zhì)代謝物在血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發(fā)生關(guān)聯(lián)的中介作用
（圖源自Journal of Hazardous Materials）
為探索血清擬除蟲菊酯水平與2型糖尿發(fā)生關(guān)聯(lián)的潛在代謝通路,，首先采用層次聚類將擬除蟲菊酯相關(guān)代謝物聚類成亞組,，并依據(jù)溴氰菊酯和氰戊菊酯相關(guān)代謝物分別構(gòu)建出5個和2個脂質(zhì)潛變量代表脂質(zhì)代謝物亞組的共有變異。溴氰菊酯相關(guān)脂質(zhì)潛變量中,，LV3與2型糖尿病發(fā)生風險間呈顯著正向關(guān)聯(lián),。多重中介分析發(fā)現(xiàn)LV3顯著中介血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發(fā)生風險的關(guān)聯(lián)，中介比例為22.86%（P中介=0.03；表2）,。LV3代表的代謝物通路富集分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),，該亞組顯著富集的代謝物集是甘油磷酸乙醇胺（圖4）。
表2 脂質(zhì)潛變量在血清擬除蟲菊酯與2型糖尿病發(fā)生風險關(guān)聯(lián)的中介作用
（圖源自Journal of Hazardous Materials）
圖4 血漿脂質(zhì)代謝物相關(guān)潛變量富集代謝物集及潛變量在擬除蟲菊酯和2型糖尿病發(fā)生關(guān)聯(lián)的中介作用
（圖源自Journal of Hazardous Materials）
血清擬除蟲菊酯特別是溴氰菊酯與多種循環(huán)脂質(zhì)代謝物水平相關(guān),，并富集在以卵磷脂和溶血性卵磷脂為代表的甘油磷脂代謝通路,。其中脂質(zhì)代謝物（包括卵磷脂 32:0、卵磷脂34:4,、膽固醇酯20:0和三?；视?2:5[18:2]）及甘油磷酸乙醇胺相關(guān)代謝通路參與中介血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發(fā)生的關(guān)聯(lián)。本研究為探索人體擬除蟲菊酯暴露的生物效應(yīng)標志物并闡明血清擬除蟲菊酯與2型糖尿病發(fā)生的關(guān)聯(lián)機制提供了新證據(jù),。
華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院何美安教授和鄔堂春教授為本論文通信作者,，華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院賈成勇博士為本論文第一作者。該研究受國家自然科學基金項目（82073656和82273717）,、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費資助，HUST（2022JYCXJJ051）以及華中科技大學學術(shù)前沿青年團隊計劃項目（2017QYTD18）的資助,。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.132082
English
