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 6月28日,，國(guó)際知名雜志Autophagy（最新IF：11.059）在線(xiàn)刊發(fā)了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系劉恭平,、王建枝教授團(tuán)隊(duì)研究成果：MAPT/Tau accumulation represses autophagy flux by disrupting IST1-regulated ESCRT-III complex formation: a vicious cycle in Alzheimer neurodegeneration 。

 阿爾茨海默病(AD,，俗稱(chēng)老年性癡呆)是老年人中最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,，目前缺乏有效的診治手段,。AD典型的腦病理學(xué)特征是tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。過(guò)去的研究表明自噬障礙可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)tau蛋白聚集,，但tau蛋白聚集對(duì)自噬的作用目前尚未見(jiàn)報(bào)道,。王建枝、劉恭平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白聚集可誘導(dǎo)自噬體-溶酶體融合障礙——表現(xiàn)為自噬體聚集,，并伴有自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-II和P62蛋白水平升高,；通過(guò)采用基因芯片等技術(shù)篩查，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白聚集降低IST1（參與正向調(diào)節(jié)內(nèi)涵體分選復(fù)合物ESCRT形成）的mRNA水平,，并在AD樣細(xì)胞模型,、動(dòng)物模型以及AD病人腦片證實(shí)了IST1蛋白水平降低。通過(guò)在轉(zhuǎn)人類(lèi)tau基因的小鼠腦中上調(diào)IST1表達(dá),，發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)自噬障礙,、改善突觸可塑性以及小鼠行為學(xué)異常，并降低tau的聚集,；而在C57小鼠海馬下調(diào)IST的表達(dá),，可誘導(dǎo)自噬障礙并伴有突觸損傷和動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力障礙,；這些結(jié)果驗(yàn)證了IST1在自噬中的關(guān)鍵作用。他們還發(fā)現(xiàn),，IST1蛋白水平降低可妨礙ESCRT-III復(fù)合物的形成,；tau可通過(guò)上調(diào)ANP32A介導(dǎo)的組蛋白去乙酰化而抑制IST1的表達(dá),；從而初步闡明了IST1水平下降導(dǎo)致自噬障礙以及tau蛋白抑制IST1表達(dá)的分子機(jī)制,。總之,，該研究揭示了細(xì)胞內(nèi)tau蛋白水平升高時(shí)可通過(guò)降低IST1導(dǎo)致自噬障礙,，后者又加重tau蛋白聚集的惡性循環(huán)機(jī)制，提示IST1可作為AD藥物研發(fā)的新分子靶標(biāo),。

該研究由基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生馮瓊,、雒彧等共同完成。馮瓊(劉恭平教授2014級(jí)博士生),、雒彧（王建枝教授2010級(jí)博士生）,、張翔南（浙江大學(xué)藥學(xué)院教授）為該文的共同第一作者，劉恭平教授,、王建枝教授為共同通訊作者,，華中科技大學(xué)為第一發(fā)表單位。該課題受到國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目,、重點(diǎn)項(xiàng)目以及科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助,。該研究是劉恭平、王建枝教授課題組繼2019年6月發(fā)表在EMBO REP （Tau accumulation triggers STAT1-dependent memory deficits by suppressing NMDA receptor expression. EMBO Rep. 2019 Jun;20(6). pii: e47202.）一文后,，揭示tau蛋白聚集導(dǎo)致神經(jīng)退行性變性機(jī)制的又一篇力作。

文章在線(xiàn)鏈接： https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2019.1633862