新聞網(wǎng)訊 食管鱗狀細胞癌（簡稱食管癌）是我國的高發(fā)腫瘤,，全世界每年新發(fā)病例有近一半發(fā)生在我國，且食管癌惡性程度極高,，預后不良,。因此，食管癌是嚴重威脅我國人民的生命健康的重大公共衛(wèi)生問題,。
公衛(wèi)學院繆小平教授課題組通過對10716例食管癌病例和12637例正常對照的大規(guī)模關聯(lián)研究,，以及深入的功能機制解析，發(fā)現(xiàn)了包含視黃酸代謝酶CYP26B1在內(nèi)的6個中國人群食管癌易感基因,，并揭示了全反式視黃酸代謝在中國人群食管癌發(fā)生中的重要作用,，為我國食管癌的防治事業(yè)提供了新的線索和依據(jù)。相關成果2018年1月30日在線發(fā)表于國際遺傳學頂級期刊Nature Genetics（影響因子27.959）,。
近年來,，以北京協(xié)和醫(yī)學院林東昕院士為代表的科學家通過全基因組關聯(lián)研究（Genome-wide association study, GWAS）揭示了食管癌的一系列易感基因，取得了重要的原創(chuàng)性成果,，這些易感位點均為常見變異,，大多數(shù)位于非編碼區(qū)。而位于基因編碼區(qū)的遺傳變異,，雖然在人群中的分布頻率較低,，但可能具有更大的作用效能，如何發(fā)現(xiàn)這部分遺傳易感位點,，是分子流行病學研究的一大挑戰(zhàn),。
在這個剛剛發(fā)表在Nature Genetics的工作中，繆小平教授課題組通過大規(guī)模（3714例食管癌病例和3880例正常對照）的全外顯子組關聯(lián)研究,，以及兩個中心共計7002例食管癌病例和8757例對照的獨立驗證,，發(fā)現(xiàn)位于CCHCR1,、TCN2、TNXB,、LTA,、CYP26B1和FASN基因外顯子區(qū)的遺傳變異與中國人群食管癌的發(fā)病風險顯著相關（P值在7.77×10-24和1.49×10-11之間）。其中,，位于TCN2,、CYP26B1和FASN的3個遺傳變異更是首次在食管癌中發(fā)現(xiàn)的低頻易感位點，相比GWAS發(fā)現(xiàn)的常見變異,，具有更為顯著的作用效能,，單個位點的比值比(OR)達到1.67、1.82和1.67,。進一步研究發(fā)現(xiàn),，位于視黃酸代謝酶CYP26B1的遺傳變異與吸煙和過度飲酒呈現(xiàn)顯著的基因-環(huán)境交互作用，攜帶風險基因型的個體,，若長期吸煙或飲酒,，罹患食管癌的風險比野生基因型的個體高出3倍。
那么,，這些易感基因又是如何影響食管癌的易感性的呢,？繆小平教授課題組緊接著對視黃酸代謝酶CYP26B1基因遺傳變異開展了一系列功能研究。人體攝入的維生素A,，在體內(nèi)會代謝為全反式視黃酸,，后者參與了包括免疫激活在內(nèi)的多個重要通路，是人體內(nèi)重要的抑癌分子,。而該研究發(fā)現(xiàn)的視黃酸代謝酶CYP26B1上的遺傳變異,，可以顯著的加快體內(nèi)全反式視黃酸的代謝，使其快速轉(zhuǎn)化為無活性的羥基視黃酸,，降低其抑癌作用,。從生物學機制上驗證了人群中的發(fā)現(xiàn)，即攜帶CYP26B1快代謝基因型的個體,，體內(nèi)全反式視黃酸的含量顯著低于野生基因型的個體,，若這類人群再長期吸煙或飲酒，會更容易引發(fā)食管癌,。該研究為分子流行病學的研究提供了新的思路,，首次揭示了視黃酸代謝與中國人群食管癌發(fā)生密切關聯(lián)，具有重大科學價值和公共衛(wèi)生意義,。
繆小平和北京協(xié)和醫(yī)學院吳晨教授為該論文通訊作者,。公衛(wèi)學院常江副教授、鐘榮副教授、田劍波博士生和李嬌元博士生為該論文的并列第一作者,。北京協(xié)和醫(yī)學院的林東昕院士和公衛(wèi)學院的鄔堂春教授對論文提出了寶貴的指導意見,。該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金,、中組部“青年拔尖人才”支持計劃和華中科技大學青年創(chuàng)新團隊項目的資助,。
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