急性冠狀動脈綜合征（ACS）是冠心病最嚴(yán)重的亞型之一，主要包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。盡管在預(yù)防,、診斷和治療方面已有所進(jìn)展,，ACS仍然是中國和全球范圍內(nèi)的主要死因之一。目前,，基因組學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個與冠心病相關(guān)的遺傳變異,，但這些遺傳標(biāo)記通常無法解釋環(huán)境因素對疾病的影響，且具體的調(diào)控機(jī)制尚不明確,。DNA甲基化作為一種可逆的表觀遺傳修飾,，能夠整合環(huán)境因素和遺傳易感性，在不改變DNA序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá),，因而成為探索ACS發(fā)病機(jī)制的新興方向,。它可以反映個體長期的生活方式和環(huán)境暴露，提供比遺傳變異更為動態(tài)的疾病風(fēng)險(xiǎn)信息,。已有研究表明,，DNA甲基化的變化與ACS有重要關(guān)聯(lián)，但由于現(xiàn)有研究大多為橫斷面設(shè)計(jì),，難以明確其與ACS間的因果關(guān)系,。因此，明確DNA甲基化在ACS中的作用,，對于揭示疾病的發(fā)病機(jī)制,、發(fā)現(xiàn)新的預(yù)測預(yù)警標(biāo)志物以及制定個性化預(yù)防和治療策略具有重要意義。
2024年8月28日,，華中科技大學(xué)鄔堂春,、王超龍教授與北京大學(xué)呂筠教授共同通訊在Nature Communications在線發(fā)表題為“Genome-wide DNA methylation profiling in blood reveals epigenetic signature of incident acute coronary syndrome”的研究論文,，該研究通過在兩個中國前瞻性隊(duì)列——東風(fēng)－同濟(jì)（DFTJ）隊(duì)列和中國慢性病前瞻性研究（CKB）隊(duì)列中進(jìn)行全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究（EWAS），系統(tǒng)整合基因組,、表觀遺傳組和轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)數(shù)據(jù),，揭示了DNA甲基化改變在ACS發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用以及具有更好的疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力。論文共同第一作者是華中科技大學(xué)的龍品品博士和北京大學(xué)的司佳卉博士,。
文章要點(diǎn)
首先,，研究人員在兩個獨(dú)立的中國前瞻性隊(duì)列中進(jìn)行了兩階段EWAS設(shè)計(jì)。發(fā)現(xiàn)階段,，研究人員基于DFTJ隊(duì)列的751對ACS巢式病例－對照人群,，對超過77萬個DNA甲基化位點(diǎn)進(jìn)行了全基因組DNA甲基化關(guān)聯(lián)分析，鑒定出72個與新發(fā)ACS相關(guān)的差異甲基化位點(diǎn)（DMPs, FDR<0.05）,。驗(yàn)證階段,，研究人員在CKB隊(duì)列的476對ACS巢式病例－對照人群中對這些DMPs進(jìn)行驗(yàn)證，最終確認(rèn)了26個方向一致且顯著相關(guān)的DMPs（見圖1）,，其中有3個DMPs所在基因PRKCZ,、PRDM16和EHBP1L1已知與心血管疾病有關(guān)，本研究進(jìn)一步揭示了這些位點(diǎn)在ACS發(fā)生中的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制,。孟德爾隨機(jī)化分析（MR）進(jìn)一步證實(shí)了四個DMPs（位于PRKCZ,、TRIM27、EMC2和EHBP1L1）與ACS的因果關(guān)系,。
圖1. 新發(fā)ACS的全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果（東風(fēng)－同濟(jì)隊(duì)列）
然后,，研究人員通過表達(dá)數(shù)量性狀甲基化分析（eQTM）評估了驗(yàn)證位點(diǎn)對基因表達(dá)的潛在調(diào)控能力，發(fā)現(xiàn)位于PIGG基因的cg03609847,、位于HDDC2基因的cg12853539 和位于EHBP1L1基因的cg16749093位點(diǎn)在新發(fā)ACS組中均表現(xiàn)為低甲基化水平,，并與其對應(yīng)基因的表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步的多組織表達(dá)數(shù)據(jù)庫分析表明,，PIGG基因和EHBP1L1基因在ACS患者白細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào),；其在動脈粥樣硬化斑塊中的表達(dá)顯著高于正常動脈組織，或在晚期動脈粥樣硬化組織中的表達(dá)顯著高于早期動脈粥樣硬化組織（見圖2和圖3）,。這些一致的分析結(jié)果進(jìn)一步支持了特定DNA甲基化位點(diǎn)在ACS發(fā)病機(jī)制中的調(diào)控作用,，并為這些位點(diǎn)作為新的預(yù)防和治療靶點(diǎn)提供了有力的科學(xué)證據(jù)。
圖2. cg03609847位點(diǎn),、PIGG基因表達(dá)與ACS風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)
圖3. cg16749093位點(diǎn),、EHBP1L1基因表達(dá)與ACS風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)
最后，研究團(tuán)隊(duì)還評估了這些DMPs在預(yù)測ACS風(fēng)險(xiǎn)中的臨床應(yīng)用價(jià)值,，構(gòu)建了一個基于67個DMPs的甲基化風(fēng)險(xiǎn)評分（MRS）,。結(jié)果表明，MRS在兩個人群中的預(yù)測表現(xiàn)均優(yōu)于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素和多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PRS）,，進(jìn)一步證明了DNA甲基化在疾病早期預(yù)測中的巨大潛力（見圖4）,。
圖4. 甲基化風(fēng)險(xiǎn)評分（MRS）,、多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PRS）和傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素對ACS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力的評估
結(jié)論與展望
本研究通過大規(guī)模的兩階段EWAS和系統(tǒng)的多組學(xué)整合分析,，揭示了DNA甲基化在ACS發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用,，并展示了其在疾病預(yù)測中的重要應(yīng)用潛力。這些發(fā)現(xiàn)為ACS的發(fā)病機(jī)制提供了新的表觀遺傳學(xué)證據(jù),，突顯了DNA甲基化在預(yù)測,、干預(yù)和治療方面作為潛在生物標(biāo)志物的可能性。此外,，基于DMPs構(gòu)建的MRS在ACS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方面展現(xiàn)出顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值,。未來的研究應(yīng)在不同人群和動物模型中進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，深入探討其具體的生物學(xué)機(jī)制,，從而為個性化醫(yī)療和早期干預(yù)策略提供更加堅(jiān)實(shí)的證據(jù),。
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