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CD8⁺ T細(xì)胞的耗竭是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵阻礙,，當(dāng)前研究集中于腫瘤微環(huán)境對CD8⁺ T細(xì)胞的調(diào)控，而忽視了CD8⁺ T細(xì)胞自身因素,。不同腫瘤的微環(huán)境存在巨大差異,， CD8⁺ T細(xì)胞無一例外進(jìn)入耗竭狀態(tài)，這暗示除了外在環(huán)境因素,，尚可能存在驅(qū)動CD8⁺ T細(xì)胞耗竭的內(nèi)在因素,。因此，篩選在不同類型的腫瘤中普遍存在的CD8⁺ T細(xì)胞耗竭機制及潛在的驅(qū)動因素,，可為同時靶向治療不同腫瘤提供可能,。

北京時間1月13日，我院程潔以第一作者身份在《自然-腫瘤》（Nature Cancer）期刊以長文的形式發(fā)表了題為“ETV7通過促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞命運向耗竭的轉(zhuǎn)化,，限制CD8⁺T細(xì)胞抗病毒和抗腫瘤的功能”（ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion）的研究論文,。作者從21種腫瘤病人中篩選到小鼠中缺失而人具有的轉(zhuǎn)錄因子ETV7，是驅(qū)動CD8⁺ T細(xì)胞命運向耗竭轉(zhuǎn)化的核心,，且廣泛存在不同腫瘤中。臨床前免疫治療研究發(fā)現(xiàn),，靶向ETV7顯著增強CAR-T細(xì)胞的抗實體瘤的治療效果,。

為了篩選在臨床病人中廣泛存在的免疫逃逸的關(guān)鍵因素，作者使用21種腫瘤病人的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與ATAC-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行多組學(xué)分析,，并通過功能性篩選,，鑒定到ETV7為全新促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞終末分化的轉(zhuǎn)錄因子。進(jìn)一步功能研究發(fā)現(xiàn),，ETV7的表達(dá)通過促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞的耗竭,，抑制其殺傷腫瘤和清除病毒的能力。

機制研究發(fā)現(xiàn)，在CD8⁺ T細(xì)胞分化過程中,，ETV7作為轉(zhuǎn)錄的焦點,，逐漸增強與耗竭基因（CTLA4、TOX等七個基因）和記憶基因（TCF7等4個基因）的結(jié)合與轉(zhuǎn)錄調(diào)控,，通過結(jié)合和調(diào)控多個經(jīng)典T細(xì)胞耗竭相關(guān)基因（CTLA4,、TOX等七個基因）和記憶基因（TCF7等4個基因），將CD8⁺T細(xì)胞的命運從記憶轉(zhuǎn)化為終末耗竭,，說明ETV7可能是人CD8⁺T細(xì)胞耗竭命運決定的master regulator,。進(jìn)一步將該研究應(yīng)用于臨床前實驗中發(fā)現(xiàn)，在CAR-T治療實體瘤模型中,，敲低ETV7的表達(dá)能夠顯著增強CAR-T殺傷腫瘤的功能,，為腫瘤免疫治療提供了新的策略和篩選靶標(biāo)。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程潔（原清華大學(xué)江鵬課題組）,、清華大學(xué)2021級研究生肖一峰,、彭婷博士、張子健博士和秦鈾副教授為本文的共同第一作者,。清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬副教授,、武漢科技大學(xué)祝海川副教授、北京大學(xué)張澤民教授以及李程研究員為本文的共同通訊作者,。

圖1. 腫瘤病人單細(xì)胞多組學(xué)與篩選鑒定到ETV7作為調(diào)控CD8⁺T細(xì)胞命運的轉(zhuǎn)錄焦點,，促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞的終末分化（耗竭）與功能缺失。靶向ETV7有效增強CAR-T殺傷實體瘤的效率,。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s43018-024-00892-0