止血和傷口愈合是臨床醫(yī)學(xué)中的重要問題，尤其是在創(chuàng)傷、手術(shù)和慢性傷口處理中。傳統(tǒng)的止血方法和傷口敷料雖然在一定程度上能夠控制出血和促進(jìn)愈合，但往往存在局限性，如止血效果不理想、缺乏抗菌性能、生物相容性差以及難以實(shí)現(xiàn)快速組織粘附等。此外，對(duì)于復(fù)雜傷口（如慢性傷口、感染傷口和大面積出血）的治療，現(xiàn)有材料的性能仍需進(jìn)一步提升。近年來，受海洋生物（如貽貝）啟發(fā)的生物粘附材料在止血和傷口愈合領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。貽貝通過分泌富含兒茶酚的粘附蛋白，在濕潤環(huán)境中實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的粘附力。這種生物啟發(fā)的粘附機(jī)制為開發(fā)新型生物粘附材料提供了重要思路。然而，現(xiàn)有的生物粘附材料在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨挑戰(zhàn)，如制備復(fù)雜、難以規(guī)模化生產(chǎn)、粘附強(qiáng)度不足以及缺乏抗菌和促愈合功能等。
近日，張志平教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊Advanced Functional Materials發(fā)表了題為“In Situ Ultrafast Self-gelling Coacervate Powder with Antibacterial, Antioxidant, and Robust Wet Adhesion Properties for Hemostasis and Wound Healing”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)受海洋貽貝中兒茶酚介導(dǎo)的液液相分離動(dòng)態(tài)黏附機(jī)理啟發(fā)，開發(fā)了一種多功能凝聚體粉末（TCP粉末），由單寧酸（TA）、殼聚糖（CS）和聚乙二醇（PEG）組成。該粉末能夠在吸收界面水分后迅速自成膠，形成與濕潤組織表面緊密結(jié)合的水凝膠，通過超強(qiáng)黏附實(shí)現(xiàn)快速止血，在大鼠出血模型以及豬嚴(yán)重出血模型中展現(xiàn)出顯著優(yōu)于商業(yè)化止血材料的止血效果。進(jìn)一步利用凝聚體粉末的自凝膠化特性整合富血小板血漿（PRP）/甲磺酸去鐵胺（DFO）治療方案，構(gòu)建載藥多功能凝膠敷料（DP@TCP-gel），從而滿足復(fù)雜傷口對(duì)于“抗菌-抗氧化-促血管化”多功能耦合的需求，加速普通急性傷口、糖尿病大鼠慢性傷口以及感染性傷口愈合。此外，TCP粉末通過凍干和研磨工藝制備，具有簡單易行、可大規(guī)模生產(chǎn)和長期儲(chǔ)存等優(yōu)點(diǎn)，為臨床應(yīng)用提供了便利。這種新型TCP粉末的開發(fā)為提高止血和傷口愈合材料的性能和臨床應(yīng)用價(jià)值提供了新的思路。
圖1：自凝膠化TCP凝聚體粉末的構(gòu)建及其在止血和傷口愈合中的應(yīng)用研究示意圖。（A）TCP凝聚體粉末制備示意圖及其自凝膠化特性與臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)；（B）TCP 凝聚體吸收血液并迅速轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)黏附性凝膠實(shí)現(xiàn)豬頸動(dòng)脈、肝臟和脾臟出血模型止血；（C）協(xié)同TCP凝聚體粉末與PRP/DFO構(gòu)建多功能載藥凝膠敷料（DP@TCP-gel）及其在不同類型傷口修復(fù)中的應(yīng)用。
作者首先利用TA、CS和PEG制備了TCP凝聚體凝膠，此凝膠展現(xiàn)出優(yōu)異的濕潤界面黏附能力。利用共聚焦顯微鏡、掃描電子顯微鏡以及各類相互作用力破壞劑解析出其成膠機(jī)制由氫鍵和疏水相互作用驅(qū)動(dòng)的液液相分離過程所主導(dǎo)。
圖2：TCP凝聚體凝膠的黏附性和成膠機(jī)制
然而，隨著儲(chǔ)存時(shí)間延長，TA中兒茶酚結(jié)構(gòu)被氧化，TCP凝聚體凝膠逐漸失去其黏附能力。鑒于此，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過凍干研磨將凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)榫邆溟L期儲(chǔ)存穩(wěn)定性的粉末結(jié)構(gòu)。該凝聚體粉末顯示出優(yōu)異的液體吸收能力且具備水觸發(fā)自組裝特性，可在1 min內(nèi)迅速吸水重新轉(zhuǎn)變?yōu)槟垠w凝膠，并緊密黏附于濕組織界面，具備動(dòng)態(tài)黏附能力，可抵抗拉伸、彎曲以及扭轉(zhuǎn)等外力影響，可適應(yīng)動(dòng)態(tài)組織形變，并有效封堵豬胃組織表面出水孔。其黏附強(qiáng)度優(yōu)于纖維蛋白膠。
圖3：TCP凝聚體粉末具備液體吸收能力、自凝膠化能力和強(qiáng)黏附性
在液體吸收能力、自凝膠化特性及強(qiáng)黏附性的協(xié)同下，該粉末在大鼠出血模型中10 s內(nèi)即可完成止血，效果優(yōu)于商業(yè)化對(duì)照（殼聚糖止血粉、云南白藥止血粉和明膠海綿）；在豬嚴(yán)重出血模型（豬頸動(dòng)脈出血模型、肝臟出血模型以及脾臟出血模型）中其亦實(shí)現(xiàn)了有效止血。
圖4：TCP凝聚體粉末在豬頸總動(dòng)脈出血模型、肝出血模型以及脾臟出血模型中實(shí)現(xiàn)有效止血
而后，為了滿足復(fù)雜傷口對(duì)于“抗菌-抗氧化-促再生”多功能耦合的需求，本研究進(jìn)一步整合PRP/DFO治療方案，利用凝聚體粉末的自凝膠化特性成功構(gòu)建載藥多功能凝膠敷料（DP@TCP-gel）。該載藥凝膠敷料具備明顯的生物活性、抗菌能力以及抗氧化能力，在普通傷口模型、糖尿病大鼠慢性傷口模型以及感染性傷口模型中都展現(xiàn)出了優(yōu)異的促愈合能力。其可以抑制傷口部位的細(xì)菌定植，促進(jìn)傷口部位血管再生，加速再上皮化和膠原沉積，促使創(chuàng)面閉合和皮膚結(jié)構(gòu)及功能的恢復(fù)。
圖5：TCP凝聚體粉末結(jié)合PRP/DFO原位形成“抗菌-抗氧化-促再生”多功能凝膠敷料，加速感染性傷口愈合
本研究構(gòu)建的載藥多功能凝聚體凝膠相較傳統(tǒng)凝膠敷料從三個(gè)層面實(shí)現(xiàn)了功能優(yōu)化。（1）黏附性能優(yōu)化：基于TA的凝聚體體系可與組織表面氨基/巰基等活性位點(diǎn)形成非共價(jià)相互作用介導(dǎo)黏附，從而通過界面密封效應(yīng)顯著提升止血效能。（2）動(dòng)態(tài)力學(xué)適配：利用氫鍵和疏水相互作用的動(dòng)態(tài)可逆特性，賦予凝膠體系能量耗散與結(jié)構(gòu)重組能力，使其動(dòng)態(tài)適應(yīng)組織形變，避免脫落或移位。（3）功能拓展：依托凝聚體粉末的原位自凝膠化特性，耦合PRP/DFO治療方案，協(xié)同凝膠材料固有抗菌/抗氧化能力，實(shí)現(xiàn)“抗菌-抗氧化-促再生”多功能集成。該體系從凝膠結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、凝膠材料選擇和活性成分協(xié)同三個(gè)方面實(shí)現(xiàn)功能模塊有機(jī)整合，克服傳統(tǒng)凝膠功能單一的局限。
藥學(xué)院2021級(jí)博士研究生張嬌為論文第一作者，藥學(xué)院張志平教授為論文通訊作者，藥學(xué)院孔麗教授和楊叢蓮副教授亦為本研究提供了指導(dǎo)。
文章鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202502577
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