4月11日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院郝興杰課題組在Nat Commun發(fā)表了題為Trans-ancestry GWAS identifies 59 loci and improves risk prediction and fine-mapping for kidney stone disease的研究論文。該研究是在課題組前期研究基礎(chǔ)上（Nat Commun 14, 7498 (2023)），進一步對腎結(jié)石進行跨人群基因組學(xué)分析和遺傳風(fēng)險評分構(gòu)建。
腎結(jié)石是一種常見的泌尿系統(tǒng)疾病，由晶體在腎臟的異常積聚形成。過去幾十年間，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。腎結(jié)石被認為是一種多因素驅(qū)動的復(fù)雜疾病，且具有高度遺傳性。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）能夠識別與疾病或性狀相關(guān)的遺傳變異，揭示潛在的遺傳易感位點。近年來，得益于諸多大型人群隊列遺傳數(shù)據(jù)的建立和完善，腎結(jié)石GWAS在歐洲和東亞人群中開展較為廣泛，為進一步整合進行大規(guī)模、跨人群的腎結(jié)石基因組學(xué)研究提供了基礎(chǔ)。
本研究整合了兩個東亞人群隊列（中國嘉道理生物銀行CKB，日本生物銀行BBJ）與兩個歐洲人群隊列（英國生物銀行UKB，芬蘭基因組銀行FinnGen）的腎結(jié)石GWAS匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)，開展了迄今為止規(guī)模最大的腎結(jié)石GWAS薈萃分析，總樣本量達975370人，包括超過3萬名腎結(jié)石病例（圖1）。分析共識別出59個腎結(jié)石遺傳易感位點，其中13個位點此前未有報道。這些位點的先導(dǎo)變異在兩種不同的薈萃分析方法中均顯示出一致的顯著性水平，驗證了結(jié)果的穩(wěn)健性。通過比較這些先導(dǎo)變異在歐洲和東亞人群中的效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石易感位點在兩種人群中具有相似的效應(yīng)大小和一致的效應(yīng)方向，支持了腎結(jié)石在歐洲和東亞人群中具有相近的遺傳機制。
圖1. 腎結(jié)石跨人群GWAS薈萃分析
注：A.跨祖先GWAS薈萃分析中變異P值的曼哈頓圖。灰色虛線表示5×10-8的全基因組顯著性水平。紅色菱形和黑色菱形分別代表新的和報道的腎結(jié)石遺傳易感位點。B.59個腎結(jié)石易感位點的先導(dǎo)變異效應(yīng)值在東亞人群特異性薈萃分析（左）和歐洲人群特異性薈萃分析（右）與跨人群薈萃分析間的比較。C. 59個腎結(jié)石易感位點的先導(dǎo)變異效應(yīng)值在東亞人群特異性和歐洲人群特異性薈萃分析間的比較。根據(jù)相應(yīng)GWAS薈萃分析的顯著性對這些點進行了著色。ρc為林氏一致性相關(guān)系數(shù)。在東亞和歐洲特異性薈萃分析中均達到全基因組顯著性水平的變異被標(biāo)注。
該研究采用跨人群和單人群精細映射方法，對識別出的59個易感位點進行了精細映射（fine-mapping）分析（圖2）。結(jié)果表明，跨人群精細映射工具MESuSiE能夠更準確地識別腎結(jié)石潛在因果變異及其95%可信集，并檢測到眾多在歐洲和東亞人群中共享的因果信號。例如，位于5號染色體上的RGS14基因此前已被報道與血鈣水平及腎結(jié)石相關(guān)，其上的一個表達數(shù)量性狀位點（eQTL）rs10051765在歐洲和東亞人群特異性及跨人群GWAS薈萃分析中都達到了全基因組顯著性水平。MESuSiE將其確定為一個跨人群共享的腎結(jié)石因果信號（后驗包含概率，PIPshared=1.000），但使用單人群精細映射方法SuSiE，該變異未能作為因果信號在東亞人群中被檢測到（PIPEAS=0.016）。
圖2. 使用MESuSiE和SuSiE對腎結(jié)石易感位點進行精細映射結(jié)果
注：A. MeSuSiE和SuSiE識別的可信集SNP數(shù)目箱形圖。B. MeSuSiE和SuSiE檢測到PIP>0. 5的因果信號數(shù)目的條形圖。C. MeSuSiE和SuSiE在5號染色體易感位點周圍基因組區(qū)域的精細映射結(jié)果。左列顯示了該區(qū)域歐洲、東亞和跨人群GWAS結(jié)果的曼哈頓圖。右列為LocusZoom圖，顯示了SuSiE在歐洲和東亞人群中以及MeSuSiE計算的變異的后驗包含概率。最后一行顯示了該基因組區(qū)域的注釋基因。對于檢測到的可信集中的信號，使用上三角形表示歐洲人群特異性信號，下三角形表示東亞人群特異性信號，菱形表示共享信號。
隨后，該研究對所有跨人群精細映射識別的變異進行了注釋和多維度的遺傳功能推斷。結(jié)果表明所識別的信號相較于基因組區(qū)域中未被映射到的變異更有可能位于聯(lián)合注釋依賴耗竭（CADD）評分列出的位于前10%的有害變異中，且十分顯著的更多與腎臟特異性eQTL信號相重疊。研究特別指出，位于22號染色體上的新位點所包含的95%可信集變異均為 TRIOBP基因的eQTL信號。結(jié)合分析結(jié)果與既往文獻，研究人員推測：TRIOBP編碼的Trio和F-actin結(jié)合蛋白可能通過抑制Rac1信號傳導(dǎo)參與腎結(jié)石遺傳通路，但其機制仍需實驗驗證。此外，研究表明，近端小管細胞可能在腎結(jié)石的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用，這一發(fā)現(xiàn)與之前的研究結(jié)果一致。富集分析顯示維生素D相關(guān)的生物學(xué)過程與腎結(jié)石具有顯著關(guān)聯(lián)，可能與骨代謝和鈣-甲狀旁腺激素-維生素D軸相關(guān)。總之，該研究提供了全面的、精細化的腎結(jié)石易感基因圖譜，為下游功能驗證提供了重要參考，也為未來開發(fā)腎結(jié)石篩查的基因測序面板提供重要依據(jù)。
最后，該研究采用多種方法構(gòu)建單人群和跨人群的腎結(jié)石PRS（圖3），通過比較表明使用PRS-CSx方法構(gòu)建的跨人群PRS-CSxEAS&EUR表現(xiàn)出了最佳的腎結(jié)石風(fēng)險預(yù)測性能（偽R2，pseudo-R2=0.047；受試者工作特征曲線下面積，AUC=0.677，95%置信區(qū)間：0.670–0.685）。在UKB測試集中，PRS-CSxEAS&EUR識別的最高遺傳風(fēng)險人群相較于最低遺傳風(fēng)險人群罹患腎結(jié)石的風(fēng)險超過3倍。通過整合基礎(chǔ)和臨床資料，腎結(jié)石的跨人群PRS有助于進一步提升腎結(jié)石風(fēng)險預(yù)測性能和風(fēng)險分層能力。
圖3. 跨人群PRS-CSx提升了腎結(jié)石風(fēng)險預(yù)測性能和分層能力
A. 僅協(xié)變量預(yù)測模型與4種PRS預(yù)測模型的偽R2和AUC值比較。B. 4種PRS引起腎結(jié)石風(fēng)險比較。C. PRS-CSxEAS&EUR與已知腎結(jié)石相關(guān)因素對腎結(jié)石風(fēng)險的預(yù)測性能比較。D. 分層PRS-CSxEAS&EUR的腎結(jié)石累積風(fēng)險曲線。
總體而言，基于歐洲與東亞人群的遺傳信息以及跨人群分析策略，本研究促進了對腎結(jié)石疾病遺傳結(jié)構(gòu)的理解，并提升了其風(fēng)險預(yù)測性能和人群分層能力，為推動腎結(jié)石的精準預(yù)防和個體化治療提供了堅實的科學(xué)依據(jù)。本研究得到武漢大學(xué)中南醫(yī)院徐華教授團隊和華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院王淼教授團隊的支持，也得到國家自然科學(xué)基金面上項目支持。
English
