基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫書(shū)國(guó)/李巖團(tuán)隊(duì)在轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ的轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制和靶向抑制劑開(kāi)發(fā)研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展！2025年4月24日，在Nature Communications上發(fā)表題為The mechanism of YAP/TAZ transactivation and dual targeting for cancer therapy的文章。該研究首次明確了YAP癌蛋白的核心轉(zhuǎn)錄激活域TAD（450-504 aa）,并解析了其TAD的結(jié)構(gòu)特征和介導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展以及腫瘤免疫治療抵抗的功能機(jī)制，在此基礎(chǔ)上發(fā)展了針對(duì)其TAD的抑制劑。
轉(zhuǎn)錄激活過(guò)程涉及轉(zhuǎn)錄因子與DNA的特異性結(jié)合及RNA聚合酶的招募。盡管轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和特定基序的DNA剛性結(jié)合已經(jīng)被解析的較為清晰，但其轉(zhuǎn)錄激活域（TAD）如何驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄仍是中心法則中的未解之謎。這一挑戰(zhàn)主要源于TAD大多由無(wú)明顯的結(jié)構(gòu)域的固有無(wú)序區(qū)組成。雖然各種TADs之間一級(jí)序列并不保守，但是這些TADs能跨物種發(fā)揮功能：譬如來(lái)源于酵母的Gal4和病毒的VP16蛋白的TAD能在從果蠅到哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中激活轉(zhuǎn)錄，但其機(jī)制至今尚未完全闡明。Hippo信號(hào)通路下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子YAP/TAZ在腫瘤發(fā)生發(fā)展和腫瘤免疫治療耐藥中扮演關(guān)鍵角色，YAP/TAZ通過(guò)其TEAD結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合TEADs家族轉(zhuǎn)錄因子來(lái)完成DNA的識(shí)別和結(jié)合，但是YAP/TAZ如何招募RNA聚合酶開(kāi)啟轉(zhuǎn)錄的機(jī)制和其它轉(zhuǎn)錄因子一樣還未被完全解析，目前也沒(méi)有實(shí)現(xiàn)臨床可及的靶向方案。
本研究以鑒定YAP-TAD作為起始目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)YAP的轉(zhuǎn)錄激活域（Transactivation Domain，TAD）由雙親螺旋 (α-Helix) 和尾端線性疏水基序FLTWL組成。該結(jié)構(gòu)域通過(guò)雙重分子機(jī)制驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和免疫逃逸：1.通過(guò)TAF4促進(jìn)TFIID招募，完成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體的組裝；2.通過(guò)MED15招募轉(zhuǎn)錄中介復(fù)合體增強(qiáng)RNA聚合酶II（Pol II）延伸效率。研究團(tuán)隊(duì)解析了TAD與TAF4和MED15互作的分子密碼——疏水相互作用驅(qū)動(dòng)TAD-MED15共凝聚，形成致癌轉(zhuǎn)錄樞紐。
機(jī)制研究揭示：①YAP/TAZ-TAD缺失導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)缺陷與免疫攻擊增強(qiáng)；②核磁共振實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其中的FLTWL線性基序與α-Helix共同構(gòu)成YAP-TAF4、YAP-MED15的關(guān)鍵互作界面；③通過(guò)解析YAP/TAZ-TAD、MED15-ABD的NMR結(jié)構(gòu)和TAFH結(jié)構(gòu)域的主鏈歸屬發(fā)現(xiàn)TADs主要結(jié)合在ABD3及TAFH的疏水空腔。 ④基于以上研究，合成的TJ-M11小肽可選擇性干預(yù)TAD-MED15/TAF4互作，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并提升免疫治療敏感性。
綜上所述，該研究不僅從結(jié)構(gòu)和功能上闡明了YAP的轉(zhuǎn)錄激活域在轉(zhuǎn)錄的起始和延伸中的雙重功能，而且為靶向YAP抗腫瘤提供了新方案。
華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫書(shū)國(guó)和李巖教授為本文的通訊作者，余滿和王晶凝為本文的共同第一作者。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所對(duì)該研究提供了重要支持。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59309-w#Sec2
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