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2024年5月14日,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院遺傳系楊振華教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Cancer letters發(fā)表了題為“PARP1 interacts with WDR5 to enhance target gene recognition and facilitate tumorigenesis”的研究論文,，揭示了PARP1和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子WDR5在靶基因識(shí)別,、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控及腫瘤發(fā)生過(guò)程中的作用機(jī)理。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）是PARP家族中一種最豐富的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶,，在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，也稱為DNA修復(fù)酶。針對(duì)PARP1開(kāi)發(fā)的靶向抑制劑如Olaparib等已經(jīng)用于臨床治療BRCA1/2基因突變的卵巢癌和乳腺癌患者（合成致死效應(yīng)）,。近些年來(lái),，PARP1調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的功能逐漸浮出水面，但是作用機(jī)理一直不清晰,。組蛋白表觀修飾對(duì)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑至關(guān)重要,。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，SET1/MLL家族蛋白復(fù)合物是負(fù)責(zé)組蛋白H3K4甲基化修飾的主要組分,，該復(fù)合物由催化亞基（MLL1,、MLL2、MLL3,、MLL4,、SET1A和SET1B）和核心亞基（WDR5、RBBP5,、ASH2L和DPY30,，簡(jiǎn)稱WRAD）組成，核心亞基對(duì)催化亞基的甲基轉(zhuǎn)移酶活性具有重要促進(jìn)作用,。課題組發(fā)現(xiàn)PARP1通過(guò)直接結(jié)合WDR5與SET1/MLL家族蛋白形成復(fù)合物,，并且通過(guò)ChIP和CUT&Tag 測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PARP1與WDR5在染色質(zhì)存在廣泛共定位，但是二者和H3K4me3的定位又存在差異,。敲除或敲減實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PARP1能夠影響WDR5對(duì)一些靶基因的結(jié)合及H3K4me3水平,， 而WDR5則顯著促進(jìn)PARP1識(shí)別靶基因位點(diǎn)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)WDR5 Win位點(diǎn)抑制劑如OICR-9429等能夠阻止PARP1結(jié)合WDR5,，并影響PARP1結(jié)合靶基因,，重新定義了WDR5 Win 位點(diǎn)抑制劑的新功能?；谏鲜鲅芯?，課題組推測(cè)同時(shí)靶向PARP1酶活性（Olaparib）和轉(zhuǎn)錄功能（OICR-9429）將更顯著抑制腫瘤增殖。實(shí)驗(yàn)證明二者聯(lián)合用藥更有效抑制腫瘤生長(zhǎng),，且對(duì)小鼠沒(méi)有明顯的肝腎毒性,。該項(xiàng)研究揭示了PARP1識(shí)別和調(diào)控靶基因的機(jī)制，為腫瘤的靶向治療提供了新的策略,。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生秦亞麗為該論文第一作者,，遺傳系楊振華教授與病理生理系屈靜教授為通訊作者，附屬協(xié)和醫(yī)院董小川醫(yī)師參與本研究工作,。該研究獲得基金委面上項(xiàng)目,，湖北省杰出青年基金等項(xiàng)目支持。楊振華教授團(tuán)隊(duì)多年來(lái)致力于探索表觀遺傳修飾調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理,，期望為腫瘤靶向治療提供新的思路,。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383524003458?dgcid=author