抑郁癥（Major depressive disorder,，MDD）作為一種復(fù)雜的精神健康疾病，以持續(xù)性的自發(fā)情緒低落為核心特征,。線粒體是為細(xì)胞活動(dòng)供能的能量工廠,，并在炎癥反應(yīng)和神經(jīng)可塑性等多個(gè)信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。線粒體功能障礙和神經(jīng)炎癥通路失調(diào)也與MDD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),。線粒體自噬也被認(rèn)為是一些抗抑郁藥的新的作用信號(hào)通路,。BGP-15（O-[3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl]-nicotinic amidoxime）是一種羥胺衍生物，已被認(rèn)定具備多方面的神經(jīng)保護(hù)潛能,，可以通過(guò)改善線粒體自噬穩(wěn)態(tài)環(huán)節(jié)來(lái)維持神經(jīng)元線粒體功能,，然而B(niǎo)GP-15在抑郁癥中的作用及分子層面機(jī)制尚未明確。
2023年4月28日,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系劉恭平教授課題組在《Brain, Behavior, and Immunity》上發(fā)表了題為“BGP-15 alleviates LPS-induced depression-like behavior by promoting mitophagy”的文章,，該研究通過(guò)使用脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的MDD動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，LPS處理誘導(dǎo)了小鼠抑郁樣行為,，并通過(guò)降低小鼠腦中PINK1/Parkin的線粒體水平引起了線粒體自噬缺陷,。LPS處理激活了NLRP3炎癥小體，顯著增加了促炎細(xì)胞因子（TNFα,、IL-1β和IL-6）的水平,，并通過(guò)JNK-P38途徑誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。BGP-15治療顯著減輕了LPS的影響,，表現(xiàn)為改善了抑郁樣行為和線粒體自噬,，拯救了神經(jīng)元損傷和炎癥，并抑制了ROS介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活,。此外,，通過(guò)使用自噬抑制劑3-MA或線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，確定了線粒體自噬在BGP-15減輕抑郁樣行為中的作用,。本研究得出結(jié)論,，BGP-15在LPS誘導(dǎo)的抑郁癥中的抗抑郁作用可能是通過(guò)線粒體自噬途徑介導(dǎo)的,，為MDD提供了潛在的新型治療策略。
脂多糖（LPS）是一種典型的促炎劑,，常用于模擬炎癥相關(guān)疾病,，誘導(dǎo)抑郁樣行為。為了研究BGP-15對(duì)LPS誘導(dǎo)的抑郁樣行為的影響,，作者監(jiān)測(cè)了體重變化和進(jìn)行了一系列行為測(cè)試——蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)（SPT）,、懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（OFT）,。結(jié)果顯示LPS處理的小鼠體重下降,，明顯出現(xiàn)抑郁樣行為,，而B(niǎo)GP-15處理使LPS對(duì)動(dòng)物體重的負(fù)面影響和抑郁樣行為得到顯著緩解,。
大多數(shù)抑郁癥患者表現(xiàn)出樹(shù)突損傷。通過(guò)高爾基染色檢查小鼠海馬神經(jīng)元的樹(shù)突棘,，發(fā)現(xiàn)LPS處理的小鼠海馬中樹(shù)突棘顯著減少,。細(xì)長(zhǎng)的樹(shù)突棘具有運(yùn)動(dòng)性和短暫性，形成的突觸較弱,，而粗短或蘑菇狀的樹(shù)突棘則有助于形成更穩(wěn)定和更強(qiáng)的突觸,。為了探索樹(shù)突結(jié)構(gòu)與抑郁行為之間的關(guān)系，作者深入分析了樹(shù)突棘的形態(tài),。在LPS處理后,，短粗和蘑菇狀的樹(shù)突棘比例下降，而這一趨勢(shì)在BGP-15處理后得到了顯著逆轉(zhuǎn),。Sholl分析顯示,，暴露于LPS后神經(jīng)元的樹(shù)突復(fù)雜度顯著下降，在BGP-15治療后得以拯救（圖1）,。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，BGP-15治療改善了LPS引起的樹(shù)突損傷和抑郁樣行為。
線粒體功能障礙越來(lái)越被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素,。通過(guò)檢測(cè)線粒體電子傳遞鏈的多亞基復(fù)合物I（NDUFS1）,、II（SDHB）、III（UQCRFS1/RISP）和IV（COX5B）,，以及ATP合酶（復(fù)合物V亞基ATP5A）,，發(fā)現(xiàn)LPS處理小鼠的海馬和皮質(zhì)中線粒體復(fù)合物III（UQCRFS1/RISP）減少，并通過(guò)BGP-15治療恢復(fù),。 此外,，通過(guò)檢測(cè)海馬和皮質(zhì)中的ATP、丙二醛（MDA）,、超氧化物歧化酶（SOD）和ROS的水平,，發(fā)現(xiàn)BGP-15拯救了LPS誘導(dǎo)線粒體功能障礙,。透射電鏡圖像表明，BGP-15干預(yù)有效地緩解了LPS誘導(dǎo)的線粒體形態(tài)缺陷（圖2）,。上述結(jié)果提示,，LPS誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為可能是由于線粒體功能受損，而B(niǎo)GP-15可以拯救LPS誘導(dǎo)的線粒體功能障礙,。
為了闡明BGP-15在LPS誘導(dǎo)的抑郁癥模型中對(duì)線粒體保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制,，作者檢查了與線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)的蛋白，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有明顯變化,。通過(guò)檢查線粒體生成通路相關(guān)蛋白PGC-1α/ Nrf1/ Tfam,，發(fā)現(xiàn)BGP-15改善了LPS對(duì)線粒體生成通路的抑制。線粒體質(zhì)量由生物發(fā)生和降解（如通過(guò)線粒體自噬）過(guò)程之間的平衡決定,，PINK1/Parkin蛋白相關(guān)途徑是經(jīng)典的線粒體自噬途徑,。為了進(jìn)一步檢測(cè)線粒體清除途徑，作者從小鼠皮層分離出線粒體和胞漿組分,，結(jié)果顯示,，LPS處理導(dǎo)致PINK1和Parkin在線粒體組分中的含量降低。有趣的是,，這些變化在BGP-15處理后得以逆轉(zhuǎn),。免疫熒光實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與對(duì)照組相比,，LPS處理小鼠的海馬和皮質(zhì)中LC3（自噬小體標(biāo)記物）與Tomm40（線粒體標(biāo)記物）以及Lamp1（溶酶體標(biāo)記物）與Tomm20（線粒體標(biāo)記物）的共定位黃色斑點(diǎn)數(shù)量減少,，而在給予BGP-15后，這兩種共定位都增加了 (圖3),。這些結(jié)果表明BGP-15在LPS處理的小鼠中主要通過(guò)促進(jìn)線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬來(lái)保護(hù)線粒體功能,。
線粒體自噬障礙導(dǎo)致線粒體ROS的過(guò)度積累，從而觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活,。作者發(fā)現(xiàn)LPS處理增加了NLRP3炎癥小體激活,，而這些效應(yīng)在給予BGP-15后減少。此外,，IBA1免疫熒光染色顯示,，BGP-15有效抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。在重度抑郁患者和動(dòng)物模型中,，普遍發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元凋亡現(xiàn)象,。作者注意到，在LPS處理后,，小鼠海馬和皮層中JNK/P38信號(hào)通路被明顯激活（如p-JNK/p-P38水平上升）,，伴隨cleaved-Caspase3含量增加。然而B(niǎo)GP-15能有效干預(yù)這一過(guò)程。NeuN免疫熒光染色和Nissl染色顯示,，BGP-15有效地逆轉(zhuǎn)了LPS導(dǎo)致的海馬和皮層中神經(jīng)元數(shù)量的減少（圖4）,。以上結(jié)果表明，BGP-15減輕了LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎性和神經(jīng)元凋亡,。
綜上所述,，該研究結(jié)合生物化學(xué)及行為學(xué)等多種手段，確定了BGP-15對(duì)MDD的改善作用,，并揭示了其機(jī)制基礎(chǔ),。BGP-15通過(guò)促進(jìn)PINK1/Parkin依賴的線粒體自噬，改善了線粒體功能以及神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡,。 然而,，值得注意的是，BGP-15用于MDD患者的安全性,、有效性和耐受性尚未得到評(píng)估,，需要進(jìn)一步的臨床研究和驗(yàn)證。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.036
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