阿爾茨海默?。ˋD）是最為常見的神經(jīng)退行性疾病,。在AD早期,，患者腦內出現(xiàn)葡萄糖代謝障礙，但其作用及分子機制尚不清楚,。2024年4月華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院的王建枝/楊瑩教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“A positive feedback inhibition of isocitrate dehydrogenase 3β on paired-box gene 6 promotes Alzheimer-like pathology”的文章,，數(shù)據(jù)表明，氧化磷酸化受損會通過IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β的正反饋抑制環(huán)路加速AD的進展,。通過上調IDH3β或下調PAX6來打破這一循環(huán),，可減輕AD的神經(jīng)變性和認知障礙。
該團隊首先檢測到AD 大腦的和AD轉基因小鼠腦中 IDH3β 信號明顯降低,。為了研究 IDH3β 水平降低對能量代謝的影響,，該團隊敲低了 IDH3β 的表達。結果顯示IDH3β 蛋白水平和酶活性都顯著降低的同時,，TCA 循環(huán)的中間產(chǎn)物和ATP 的產(chǎn)生有所減少,。為了研究IDH3β減少對AD病程的影響，該團隊構建了IDH3β敲除小鼠（IDH3β KD）,，并檢測了tau病理學和突觸蛋白的變化,。IDH3β敲除的小鼠腦內tau磷酸化水平和寡聚化水平明顯升高，突觸相關蛋白Syp和PSD95水平降低。研究結果表明,，抑制IDH3β會導致AD樣病變,。為了檢測敲低IDH3β 對小鼠認知能力的影響，該團隊進行了一系列行為測試,，結果顯示敲除IDH3β?lián)p傷小鼠空間學習和記憶能力,。
為了探索 IDH3β 下調對乳酸生成和乳酸非代謝功能的影響,，該團隊檢測了 IDH3β 下調后乳酸和蛋白質乳酸化的水平,。結果顯示，下調 IDH3β 導致 L-乳酸水平和整個蛋白質的乳酸化水平顯著上升,。為了探討組蛋白乳酸化對IDH3β 轉錄水平的調控,，該團隊檢測了IDH3β轉錄因子的變化。根據(jù)公共數(shù)據(jù)庫,，PAX6,、MZF1、ZBTB6,、NHLH1,、ZEB1 和 NR3C1 被確定為 IDH3β 基因啟動子中起主要調控作用的轉錄因子。下調 IDH3β 后PAX6 蛋白水平升高,，而其他轉錄因子的水平?jīng)]有差異,。這些數(shù)據(jù)共同表明，下調 IDH3β 會通過乳酸的升高提升組蛋白乳酸化水平,，從進而促進 PAX6 轉錄因子的表達,。
通過公共數(shù)據(jù)庫分析，該團隊發(fā)現(xiàn) PAX6 在 IDH3β 基因啟動子區(qū)域結合序列,，該團隊通過 ChIP 檢測和 RT-PCR證實了 PAX6 與 IDH3β 的直接結合,。已知 PAX6 同時具有轉錄激活和抑制功能。該團隊又通過熒光素酶報告基因實驗確定PAX6 通過與 IDH3β 基因啟動子中的結合序列結合來抑制 IDH3β 的表達,。以上結果表明,，IDH3β表達減少可增加組蛋白乳酸化，促進PAX6的表達,，PAX6 升高升高后,，又會通過正反饋調節(jié)加劇 IDH3β 的減少。
最后,，該團隊通過上調IDH3β或者下調PAX6發(fā)現(xiàn)能夠改善5xFAD病理損傷和代謝異常,。
該團隊通過調控IDH3β表達，闡明氧化磷酸化受損會通過IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β的正反饋抑制環(huán)路加速AD病程進展,。上調IDH3β或下調PAX6可以打破這一循環(huán),，減輕AD的神經(jīng)變性和認知障礙，為AD治療提供新的治療靶點,。
本項研究由華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院王建枝教授,、楊瑩教授,、張瑤老師指導完成。華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院博士后王鑫,，博士劉倩,，余海濤為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金,、創(chuàng)新研究基金的大力支持,。
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