2024年4月26日,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院郭崢教授課題組與湖南師范大學(xué)翟宗昭教授課題組合作在Nature communications雜志在線發(fā)表了題為“腸內(nèi)分泌細(xì)胞通過(guò)感知 L-谷氨酸調(diào)節(jié)腸道PYY/NPF分泌來(lái)調(diào)控食物攝入量”（Dietary L-Glu Sensing by Enteroendocrine Cells Adjusts Food Intake via Modulating Gut PYY/NPF Secretion）的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞（enteroendocrine cells， EEC）感知食物中的L-谷氨酸后,，降低自身鈣震蕩頻率,，減少PYY/NPF向體液中的分泌,，解除位于腸道前端一對(duì)腸神經(jīng)對(duì)進(jìn)食的抑制，從而促進(jìn)進(jìn)食,。
EEC可以直接感知食物中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并釋放調(diào)節(jié)性神經(jīng)肽,。進(jìn)食后，食物中的糖,、氨基酸和游離脂肪酸等刺激小鼠和人十二指腸中EEC釋放神經(jīng)肽GLP-1,、GIP和PYY，達(dá)到抑制食欲的作用,。臨床上,，目前以利拉魯肽和司美格魯肽為代表的GLP-1受體激動(dòng)劑藥物在肥胖癥和二型糖尿病的治療上有著顯著的療效。然而,，EEC感知營(yíng)養(yǎng)調(diào)控神經(jīng)肽釋放的分子機(jī)制是怎樣的,？ EEC釋放的神經(jīng)肽如何調(diào)控機(jī)體的生理反應(yīng)？人們對(duì)這些問(wèn)題仍知之甚少,。此外,，EEC和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)許多相同的神經(jīng)肽，那么不同器官表達(dá)的神經(jīng)肽是否具有不同的生理功能,？
長(zhǎng)久以來(lái),，由于EEC與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)的相似性,，人們一直缺少僅在EEC中進(jìn)行基因操作的手段。目前已發(fā)表的多項(xiàng)研究,，都難以排除神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)表型的影響,。為了研究EEC的生理功能，研究人員首先通過(guò)遺傳學(xué)手段和毫米級(jí)溫度控制裝置特異性去除了腸道中所有的EEC,。研究人員發(fā)現(xiàn)缺失EEC后果蠅的進(jìn)食量相較對(duì)照組有顯著的上升,，說(shuō)明果蠅的EEC起到了抑制進(jìn)食的作用。隨后,，利用該研究中構(gòu)建的EEC特異的驅(qū)動(dòng)子：tap1.3-B-Gal4,，研究人員發(fā)現(xiàn)EEC分泌的神經(jīng)肽F（neuropeptide F，NPF）抑制了果蠅的進(jìn)食,。此外,，該研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元和EEC分泌的NPF在食欲調(diào)控方面發(fā)揮著截然相反的作用,，EEC分泌的NPF不能替代神經(jīng)元分泌的NPF的功能,，反之亦然。
當(dāng)給果蠅喂食高蛋白食物時(shí),，研究人員發(fā)現(xiàn)EEC中NPF的染色水平顯著增強(qiáng),，暗示EEC在氨基酸感知中發(fā)揮著重要作用。通過(guò)分別給果蠅喂食含有單一氨基酸的食物,，研究人員發(fā)現(xiàn)L-Glu（L-谷氨酸）喂食會(huì)引起的EEC中NPF染色水平的升高,，并且這種升高是EEC分泌NPF水平下降所導(dǎo)致的。此外,，研究人員通過(guò)活體成像的方法記錄了經(jīng)過(guò)不同喂食處理的,、體外培養(yǎng)的果蠅腸道EEC中Ca2+信號(hào)的動(dòng)態(tài)變化。數(shù)據(jù)表明,，不同食物喂養(yǎng)下EEC中Ca2+信號(hào)的峰值沒(méi)有顯著性差異,，然而L-Glu喂食顯著降低了EEC中鈣信號(hào)震蕩的頻率，從而抑制了NPF的分泌,。隨后,，通過(guò)遺傳篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)mGluR是EEC感受食物中L-Glu,、調(diào)節(jié)NPF分泌的受體,。
接下來(lái)研究人員想知道從EEC分泌出來(lái)的NPF是如何抑制進(jìn)食的。研究人員發(fā)現(xiàn)NPFR除了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)之外,，還在腸神經(jīng)中表達(dá),。通過(guò)篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)GMR60E02-Gal4在腦下神經(jīng)節(jié)的一對(duì)腸神經(jīng)中表達(dá),。這對(duì)腸神經(jīng)的胞體與成蟲腸道的前胃區(qū)緊密相連,，其樹突向下延伸到腸道R1區(qū)域的腸壁,，軸突向上連接到大腦中的進(jìn)食調(diào)節(jié)中樞-食管下區(qū)域（subesophageal zone，SEZ）,，研究人員將這對(duì)腸神經(jīng)命名為NPFRENS神經(jīng)元,。RNAi敲除和免疫染色結(jié)果表明NPFRENS神經(jīng)元是一對(duì)多巴胺能神經(jīng)元，通過(guò)NPFR感知EEC分泌的NPF,，抑制果蠅的食欲,。最后，通過(guò)順向跨突觸標(biāo)記方法,，研究人員發(fā)現(xiàn)位于大腦SEZ區(qū)域和觸角神經(jīng)葉區(qū)域的神經(jīng)元可以與NPFRENS腸神經(jīng)形成突觸連接,，其神經(jīng)末梢形態(tài)和胞體位置提示某些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元可能參與了NPFRENS神經(jīng)元所介導(dǎo)的進(jìn)食調(diào)控。
綜上所述,，該研究揭示了EEC通過(guò)感知氨基酸,，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣震蕩頻率以控制神經(jīng)肽釋放的分子機(jī)制，并完整地解析了腸道釋放的PYY/NPF通過(guò)腸-腦軸抑制食欲這一高度保守的作用機(jī)制,。這些發(fā)現(xiàn)將有助于人們對(duì)于哺乳動(dòng)物EECs營(yíng)養(yǎng)感知過(guò)程基本原理的理解,。同時(shí)也為理解代謝性疾病的發(fā)病機(jī)理提供了新的視角，為開發(fā)新的治療方法提供了潛在靶點(diǎn),。在未來(lái),，我們有望通過(guò)小分子拮抗劑抑制EEC中mGluR的活性或操縱EEC中鈣震蕩的頻率來(lái)調(diào)控EEC中神經(jīng)肽的釋放，從而治療肥胖及二型糖尿病等代謝性疾病,。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生高俊軍為唯一第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的支持,。
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