4月26日,，同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心外科夏家紅、吳杰教授團(tuán)隊在Science Immunology上發(fā)表了題為“Targeted depletion of PD-1-expressing cells induces immune tolerance through peripheral clonal deletion”的研究論文,。該論文揭示了程序性死亡受體1（PD-1）是同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞接觸異體移植物抗原后的特異性表面標(biāo)志分子,，靶向清除PD-1陽性細(xì)胞可實(shí)現(xiàn)抗原特異性T細(xì)胞的外周克隆清除（Peripheral Clonal Deletion）,，是誘導(dǎo)移植免疫耐受和治療自身免疫性疾病的新策略。
為了實(shí)施外周克隆清除,，團(tuán)隊首先構(gòu)建了TEa細(xì)胞轉(zhuǎn)輸?shù)男∈笮呐K移植模型,，隨后通過轉(zhuǎn)錄組測序及流式細(xì)胞術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)TEa細(xì)胞接觸同種異體抗原刺激后顯著上調(diào)PD-1表達(dá),。進(jìn)一步對小鼠心臟移植模型進(jìn)行流式細(xì)胞分析及單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合TCR測序明確了在移植排斥反應(yīng)中,，PD-1在移植物浸潤及部分脾臟T細(xì)胞上顯著高表達(dá)，且PD-1的表達(dá)與T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增狀態(tài)相關(guān),；MLR和ELISpot等實(shí)驗(yàn)也證實(shí)同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞主要存在于PD-1陽性的T細(xì)胞中,。隨后,，設(shè)計并構(gòu)建了一種PD-1DTR小鼠,，通過白喉毒素（DT）清除表達(dá)PD-1的細(xì)胞顯著延長了PD-1DTR小鼠的皮膚及心臟移植物的生存期，而聯(lián)合胸腺切除術(shù)以排除胸腺內(nèi)新產(chǎn)生的TCR克隆的影響后則實(shí)現(xiàn)了部分移植物的長期存活,。TCR測序顯示清除表達(dá)PD-1的細(xì)胞重塑了TCR庫,，在排斥反應(yīng)中高度擴(kuò)增的反應(yīng)性T細(xì)胞克隆被清除，細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸模型進(jìn)一步證明清除表達(dá)PD-1的細(xì)胞對移植物的保護(hù)作用是供體特異性的,。這些結(jié)果提示清除表達(dá)PD-1的細(xì)胞可以介導(dǎo)同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞的外周克隆清除并促進(jìn)移植耐受形成,。此外，團(tuán)隊構(gòu)建了實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎（EAE）模型來探究清除表達(dá)PD-1的細(xì)胞對自身免疫病的影響,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清除表達(dá)PD-1的細(xì)胞可以清除抗原特異性T細(xì)胞并阻止EAE發(fā)生發(fā)展,。最后，團(tuán)隊構(gòu)建并篩選出了抗人的PD-1非阻斷型清除性抗體,，并在PD-1人源化小鼠移植及EAE模型中驗(yàn)證了其保護(hù)效果,。綜上所述，團(tuán)隊系統(tǒng)地證明了清除表達(dá)PD-1的細(xì)胞通過外周克隆清除促進(jìn)免疫耐受,。該研究成果有望開拓治療器官移植排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病的新靶點(diǎn),，為研發(fā)新一代特異性更高的免疫抑制劑奠定基礎(chǔ)。
協(xié)和醫(yī)院夏家紅,、吳杰教授團(tuán)隊一直致力于“心臟移植和移植免疫”的基礎(chǔ)和臨床研究,，聚焦心臟移植的臨床問題和移植耐受策略探索，先后在Cell,、Immunity,、Science Immunology、Circulation、Cell metabolism,、Cellular & Molecular Immunology,、Journal of Clinical Investigation，Hepatology,、Nature Communication,、The Journal of Heart and Lung Transplantation、American Journal of Transplantation,、Transplantation等國際著名期刊發(fā)表研究論文,，多項(xiàng)研究成果獲國家專利授權(quán)。
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