4月2日,，附屬同濟(jì)醫(yī)院骨科李鋒教授團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志（IF=29）在線發(fā)表題為“A clinical-stage Nrf2 activator suppresses osteoclast differentiation via the iron-ornithine axis”的研究成果,，揭示了Bitopertin作為一種新型Nrf2激動(dòng)劑對(duì)破骨細(xì)胞分化的抑制作用和對(duì)骨質(zhì)疏松癥的潛在治療價(jià)值,。同時(shí),，李鋒教授團(tuán)隊(duì)也基于本研究成果申請(qǐng)了國(guó)家發(fā)明專利一項(xiàng),，積極推動(dòng)研究成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用,。
骨質(zhì)疏松癥是一種以骨密度降低,、骨微結(jié)構(gòu)破壞,、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的代謝性骨病,。破骨細(xì)胞過(guò)度活化是引起骨質(zhì)疏松的重要原因之一,。目前已有多種靶向破骨細(xì)胞分化和功能的藥物用于臨床，如雙膦酸鹽和地舒單抗,，但這些藥物往往也存在許多不足之處,，如雙膦酸鹽會(huì)引起嚴(yán)重的下頜骨壞死等并發(fā)癥,，而地舒單抗則存在嚴(yán)重的停藥反彈效應(yīng)。尋找新的治療靶點(diǎn)和開(kāi)發(fā)更安全有效的治療藥物,，可以為骨質(zhì)疏松的規(guī)范治療提供更多的選擇,。
Nrf2是一種在細(xì)胞抗氧化應(yīng)答中發(fā)揮核心作用的轉(zhuǎn)錄因子。Nrf2激活后能夠啟動(dòng)多種抗氧化和細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá),，降低ROS損傷,。因此，探索安全有效的Nrf2小分子激活劑也是各種慢性氧化應(yīng)激和炎癥性疾病藥物的重要研發(fā)方向,。目前,，Nrf2激活劑主要分為兩種，即親電性Nrf2激活劑和直接Nrf2激活劑1,。親電性激活劑具有副作用大,，特異性差，存在脫靶效應(yīng)等不足,，因而只能用于罕見(jiàn)病治療,。目前只有兩種已被批準(zhǔn)用于臨床，即治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的富馬酸二甲酯2 和治療弗里德里希共濟(jì)失調(diào)癥的omaveloxolone 3,。而直接Nrf2激活劑尚處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段,，沒(méi)有一款進(jìn)入臨床評(píng)估階段，且直接Nrf2激活劑的分子量常常比較大,，難以透過(guò)血腦屏障用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療,。
Bitopertin是一個(gè)處于臨床階段的甘氨酸攝取抑制劑，原本用于治療精神分裂癥和血液系統(tǒng)疾病,，但其作為甘氨酸抑制劑的臨床試驗(yàn)效果均不理想,。本研究發(fā)現(xiàn)，Bitopertin可以與Keap1的Kelch結(jié)構(gòu)域相互作用,，減少Keap1與Nrf2的結(jié)合而激活Nrf2,。Bitopertin可以抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收功能，并緩解由雌激素缺失引起的骨質(zhì)疏松,。與其他臨床上批準(zhǔn)的Nrf2激動(dòng)劑相比,，Bitopertin在人類受試者中引起的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，體內(nèi)安全性更高,，有望作為一款新的Nrf2激活劑候選藥物使用,。
目前Nrf2調(diào)控破骨細(xì)胞分化的下游直接分子機(jī)制尚不明確4。該研究進(jìn)一步整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞測(cè)序等揭示了Nrf2可以轉(zhuǎn)錄激活Slc40a1/Ferroportin的表達(dá)來(lái)調(diào)控破骨細(xì)胞內(nèi)鐵代謝,，并通過(guò)UK Biobank前瞻性臨床數(shù)據(jù)分析和單核苷酸多態(tài)性分析等揭示了鐵代謝和骨質(zhì)疏松的關(guān)聯(lián),。進(jìn)一步聯(lián)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)Nrf2和鐵可以通過(guò)調(diào)控Odc1來(lái)影響鳥(niǎo)氨酸代謝，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞活性和骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展,。
這項(xiàng)研究揭示了Bitopertin作為Nrf2激動(dòng)劑在各種氧化應(yīng)激和炎癥性疾病中的應(yīng)用潛力,，揭示了Nrf2調(diào)控破骨細(xì)胞分化的深入分子機(jī)制,，并提出了靶向Nrf2-iron-Odc1軸對(duì)骨質(zhì)疏松的治療策略。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院為本研究的第一作者和通訊作者單位,，李鋒教授和宋科翰博士為本研究的共同通訊作者,；課題組董益民博士、康紅磊博士,、彭仁鵬博士生為該論文的共同第一作者,。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.005
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