2024年3月21日,，華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院王超龍教授團隊與北京天壇醫(yī)院王擁軍教授團隊合作（姜毅博士和程絲博士為共同第一作者）在權(quán)威醫(yī)學期刊Stroke發(fā)表研究論文“Subtype-specific association of mitochondrial DNA copy number with post-stroke/TIA outcomes in 10,241 patients in China”,。該研究基于中國人群最大樣本量的卒中隊列,，發(fā)現(xiàn)線粒體DNA拷貝數(shù)（mtDNA-CN）與卒中復發(fā),、殘疾以及全因死亡率相關(guān)，而且這些關(guān)聯(lián)僅在特定的年齡段和卒中亞型中顯著,。該研究揭示了mtDNA-CN作為卒中預后的生物標志物的潛在價值,，突出了對卒中亞型分層研究的重要性，促進了對卒中預后機制的研究,，對未來改善卒中病人的預后具有重要指導意義,。
卒中是全球死亡的主要原因之一，平均每10萬人中就有80.5例死亡,。盡管對卒中的治療和管理取得了一些進展,，但仍有相當比例的患者持續(xù)經(jīng)歷不良預后，如復發(fā),、殘疾和死亡率增加,。已有研究表明，低mtDNA-CN與卒中患者的殘疾程度和高全因死亡率顯著相關(guān),，但仍有幾個關(guān)鍵問題亟待解決：1,、mtDNA-CN與卒中復發(fā)是否相關(guān)？2,、卒中包含多種亞型,，且不同亞型的病因完全不同，mtDNA-CN與卒中預后在不同亞型中的關(guān)聯(lián)尚未探索,；3,、mtDNA-CN與殘疾程度的關(guān)聯(lián)是否因卒中復發(fā)導致,？
為解決上述問題，該研究基于中國國家卒中登記（CNSR-III）的10241名缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作病人的全基因組測序數(shù)據(jù)檢測mtDNA-CN,，并研究其與3個月和12個月隨訪期卒中預后的關(guān)聯(lián),。研究發(fā)現(xiàn)：更低的mtDNA-CN與更差的卒中預后相關(guān)，包括卒中復發(fā),、身體殘疾以及全因死亡率（圖1）,。
圖1：mtDNA-CN與卒中預后的關(guān)聯(lián)。（A）與復發(fā)的關(guān)聯(lián),，陰影部分為缺血性卒中復發(fā),；（B）與全因死亡率的關(guān)聯(lián)，陰影部分為心血管相關(guān)死亡,；（C）與3個月mRS的關(guān)聯(lián),，mRS表示殘疾程度，數(shù)值越大,，殘疾程度越嚴重,；（D）與12個月mRS的關(guān)聯(lián)。
mtDNA-CN與卒中復發(fā)的關(guān)聯(lián)主要體現(xiàn)在12個月隨訪期內(nèi),，且主要適用于年齡≤65歲和不明原因卒中（SUC）的患者,。校正協(xié)變量（年齡、性別,、體育活動,、入院時NIHSS、周圍動脈疾病史,、小血管閉塞,、IL-6水平和卒中病史）后，mtDNA-CN每降低一個標準差,，年齡≤65歲的患者12個月內(nèi)復發(fā)風險增加15%；SUC患者中12個月內(nèi)復發(fā)風險增加28%,。相較于缺血性卒中復發(fā),，mtDNA-CN與出血性卒中復發(fā)的關(guān)聯(lián)效應值更大。
mtDNA-CN身體殘疾的關(guān)聯(lián)主要體現(xiàn)在3個月隨訪期,，且主要適用于被診斷為隱源性卒中（ESUS）的SUC患者,。校正協(xié)變量后，mtDNA-CN每降低一個標準差,，ESUS SUC患者3個月身體殘疾的風險增加53%,。即使排除卒中復發(fā)的患者后，mtDNA-CN的降低仍會導致身體殘疾的風險增加49%,。
mtDNA-CN與全因死亡率的關(guān)聯(lián)主要適用于年齡≤65歲的患者,，且在3個月隨訪期內(nèi)相關(guān)性更強,。校正協(xié)變量后，mtDNA-CN每降低一個標準差,，3個月內(nèi)全因死亡風險增加119%,，12個月內(nèi)全因死亡風險增加30%。
有趣的是,，mtDNA-CN與卒中預后的關(guān)聯(lián)是非線性的,。當mtDNA-CN高于200時，mtDNA-CN的下降并不會導致更差的預后,；只有當mtDNA-CN低于200時,，才能觀察到顯著的關(guān)聯(lián)（圖2）。該結(jié)果側(cè)面反映了線粒體的閾值效應理論,。
圖2：mtDNA-CN與卒中預后的非線性關(guān)聯(lián),。（A）在年齡≤65歲樣本中與12個月內(nèi)卒中復發(fā)的關(guān)聯(lián)。（B）在SUC樣本中與12個月內(nèi)卒中復發(fā)的關(guān)聯(lián),。（C）在ESUS SUC樣本中與3個月時殘疾程度的關(guān)聯(lián),。（D）在年齡≤65歲的ESUS SUC樣本中與3個月時殘疾程度的關(guān)聯(lián)。
該研究對mtDNA-CN與卒中預后的關(guān)聯(lián)進行了全面細致的分析,，這主要得益于中國人群大型前瞻性隊列CNSR-III所擁有的非常完備的遺傳和臨床數(shù)據(jù),。比如，該研究校正了卒中病史和入院時NIHSS評分,，說明所觀察到的關(guān)聯(lián)與基線期卒中嚴重程度無關(guān),；這些關(guān)聯(lián)在校正IL-6水平后依然顯著，說明mtDNA-CN可能存在于免疫反應之外的其他通路,；mtDNA-CN與身體殘疾的關(guān)聯(lián)在排除卒中復發(fā)的病人后依然顯著,，說明復發(fā)并不是導致嚴重殘疾的唯一因素，其他因素可能也參與其中,。mtDNA-CN的下降在一定程度上反映了線粒體功能異常,，進而導致神經(jīng)損傷和更差的卒中預后。該研究充分證明了mtDNA-CN具有作為卒中預后的生物標志物的潛力,，也為未來研究進一步從mtDNA-CN的角度探討卒中預后的分子機制提供了重要線索,。
原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.123.045069
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