合子基因組激活（zygotic genome activation,，ZGA）是早期胚胎發(fā)育啟動(dòng)的標(biāo)志性事件,。卵母細(xì)胞中儲(chǔ)備的母源性因子是啟動(dòng)ZGA進(jìn)行的重要驅(qū)動(dòng)力，揭示母源性因子的作用對(duì)于理解ZGA的調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要,。
2024年3月18日,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院周立全/相文佩/何西淼共同通訊在Advanced Science期刊在線發(fā)表了題為Chromatin Modifier EP400 Regulates Oocyte Quality and Zygotic Genome Activation in Mice的研究論文，該研究利用條件性敲除小鼠模型,，揭示了母源性染色質(zhì)修飾因子EP400維持卵母細(xì)胞質(zhì)量,，并通過(guò)促進(jìn)H3.3沉積和轉(zhuǎn)錄延伸從而參與調(diào)控小鼠ZGA的過(guò)程,。
EP400是重要的表觀遺傳調(diào)控因子，在染色質(zhì)重塑,、組蛋白乙?；⒔M蛋白沉積以及DNA損傷修復(fù)等過(guò)程發(fā)揮著重要功能,。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析公共轉(zhuǎn)錄組和翻譯組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),，EP400在卵母細(xì)胞至2-細(xì)胞期胚胎存在高水平的表達(dá)。為了檢測(cè)EP400的功能,，研究團(tuán)隊(duì)利用 Zp3-Cre/loxP 技術(shù)構(gòu)建了卵母細(xì)胞特異性敲除EP400（EP400 cKO）的小鼠模型,。研究發(fā)現(xiàn)，EP400 cKO雌鼠生育力顯著下降,，而3到4月齡雌鼠則完全不孕。EP400 cKO卵母細(xì)胞表現(xiàn)為DNA損傷增加,，以及卵母細(xì)胞成熟和受精障礙,，說(shuō)明EP400 cKO小鼠的卵母細(xì)胞質(zhì)量下降。此外,，母源性EP400缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠早期胚胎在2到4-細(xì)胞階段發(fā)生顯著的發(fā)育阻滯,。進(jìn)一步的研究表明，EP400可通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子NFYA形成蛋白復(fù)合體,，結(jié)合在Major ZGA基因區(qū)域并沉積H3.3,，促進(jìn)RNA聚合酶II在Major ZGA基因上的轉(zhuǎn)錄延伸。此外,，EP400還調(diào)控了2細(xì)胞期胚胎線粒體調(diào)節(jié)因子和TCA循環(huán)關(guān)鍵酶的表達(dá),，從而影響早期胚胎發(fā)育的能量代謝和表觀重塑，而進(jìn)一步補(bǔ)充線粒體TCA循環(huán)的關(guān)鍵代謝物α-KG則可以部分挽救母源性EP400敲除導(dǎo)致的早期胚胎發(fā)育阻滯,。
模式圖. EP400調(diào)控卵母細(xì)胞質(zhì)量和早期胚胎發(fā)育的分子機(jī)理,。
綜上，本研究發(fā)現(xiàn)EP400在維持小鼠卵母細(xì)胞質(zhì)量和調(diào)控小鼠早期胚胎發(fā)育轉(zhuǎn)錄激活過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,。母源性EP400對(duì)于Major ZGA的啟動(dòng)和Minor ZGA的退出是不可或缺的,，其通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子NFYA等協(xié)同，將H3.3沉積在基因啟動(dòng)子區(qū)域,，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能,，影響細(xì)胞器活性和發(fā)育進(jìn)程。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所畢業(yè)博士生田青,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院殷櫻老師,、生殖健康研究所碩博連讀研究生田雨為論文共同第一作者，課題組碩士研究生王宇帆,、碩博連讀研究生王永鳳對(duì)本研究亦有重要貢獻(xiàn),。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所周立全教授,、相文佩教授與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院何西淼教授為論文共同通訊作者。
本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金,、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,，以及華中科技大學(xué)學(xué)術(shù)前沿青年團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃的資助。
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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308018
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