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哺乳動(dòng)物精子是維持物種繁衍的重要生殖細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)很特殊,，是由圓形精子歷經(jīng)變形過程分化而來,。精子變形成熟后由頭部和尾部組成，頭部包含單倍染色體,，尾部有節(jié)奏地?cái)[動(dòng)使精子游動(dòng),。精子活力與受精直接相關(guān)，成熟精子尾部的中段由線粒體螺旋纏繞包裹,，在精子游動(dòng)過程中提供能量,。然而，人們尚不完全清楚精子變形中調(diào)控精子線粒體鞘形成的遺傳分子機(jī)制,。

2024年3月12日,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所袁水橋教授,、周立全教授、李志明副教授團(tuán)隊(duì)在eLife雜志上在線發(fā)表了題為 “FBXO24 modulates mRNA alternative splicing and MIWI degradation and is required for normal sperm formation and male infertility”的合作研究成果,。該研究發(fā)現(xiàn)FBXO24在睪丸中高度表達(dá),，是調(diào)控精子線粒體鞘形成和維持男性生育力的關(guān)鍵因子，并揭示了FBXO24調(diào)控圓形精子細(xì)胞中mRNA選擇性剪接及piRNA生成相關(guān)蛋白MIWI降解的分子機(jī)制,。

研究團(tuán)隊(duì)首先在前期研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了FBXO24（一種孤兒F-box蛋白）在人類和小鼠睪丸中高度表達(dá),，并發(fā)現(xiàn)FBXO24在圓形精子的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中特異表達(dá)。利用基因敲除小鼠模型,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Fbxo24基因缺失會(huì)嚴(yán)重降低精子運(yùn)動(dòng)能力,，導(dǎo)致雄性不育。進(jìn)一步的電鏡超微結(jié)構(gòu)觀察,，發(fā)現(xiàn)FBXO24缺陷導(dǎo)致精子的精子鞭毛線粒體缺陷,，伴有組蛋白滯留和鞭毛軸損傷，且FBXO24缺陷的圓形精子細(xì)胞不能變形為成熟精子,。分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,，F(xiàn)BXO24與剪接因子（SRSF2，SRSF3和SRSF9）等核蛋白相互作用,，調(diào)節(jié)了圓形精子細(xì)胞中的基因選擇性剪接,。同時(shí)FBXO24缺陷的圓形精子出現(xiàn)大量異常剪接事件，影響與精子形成相關(guān)基因的表達(dá),。

重要的是,，本研究還發(fā)現(xiàn)FBXO24與MIWI和SCF亞基相互作用組成E3泛素連接酶，介導(dǎo)了細(xì)胞質(zhì)MIWI/piRNA的正確去除,，這對(duì)精子成熟至關(guān)重要,。MIWI和piRNAs在圓形精子中非常豐富，但在延長(zhǎng)精子細(xì)胞中開始下降,，并在成熟精子中完全消除,。然而FBXO24缺陷小鼠睪丸中piRNAs含量異常增加，這些piRNAs可能通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控抑制了精子變形相關(guān)mRNA表達(dá)（圖1）,。以上結(jié)果表明FBXO24是調(diào)節(jié)線粒體定位到精子尾部的重要蛋白,，擴(kuò)展人們了對(duì)精子線粒體定位和線粒體鞘形成的認(rèn)識(shí)。

圖1. FBXO24調(diào)控精子變形的分子機(jī)制模式圖,。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所副教授李志明為該論文的第一作者兼共同通訊作者,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所袁水橋教授、周立全教授為該論文的共同通訊作者,。該研究得到了國家自然科學(xué)基金,、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等研究基金的資助。

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