2023年8月8日,，Nature Communications雜志在線發(fā)表華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院免疫學系王維民教授團隊題為“間歇性甲硫氨酸飲食缺乏促進腫瘤鐵死亡并增敏免疫治療”（Intermittent dietary methionine deprivation facilitates tumoral ferroptosis and synergizes with checkpoint blockade）的最新研究成果,。研究發(fā)現，甲硫氨酸的長時缺乏和短暫饑餓對腫瘤細胞鐵死亡具有截然相反的調控作用,。在體內,，飲食中甲硫氨酸的間歇性剝奪可顯著增強腫瘤對鐵死亡的敏感性,，并且與PD-1抗體協(xié)同抑制腫瘤進展，增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應,。
甲硫氨酸是一種含硫的必需氨基酸,，它不僅用于蛋白質合成，而且在調控甲基化反應,、含硫氨基酸代謝,、維持氧化還原穩(wěn)態(tài)以及信號傳導等方面也發(fā)揮重要作用。由于甲硫氨酸只能從食物中獲取,，且很多腫瘤細胞的生長都高度依賴于外源性的甲硫氨酸,，因此使得膳食甲硫氨酸限制成為一種極具潛力的腫瘤治療策略。前期的大量研究表明,，甲硫氨酸限制飲食能夠抑制多種類型的腫瘤在小鼠體內的生長,，并且增強腫瘤對化療和放療的敏感性。然而,，甲硫氨酸飲食干預對靶向腫瘤鐵死亡療法以及免疫治療的影響尚不清楚,。
鐵死亡是一種鐵依賴的,、異常脂質過氧化物累積所觸發(fā)驅動的調節(jié)性細胞死亡方式。目前已發(fā)現它與腫瘤,、神經退行性疾病,、心血管疾病和急性腎損傷等生理病理過程密切相關。王維民教授專注于鐵死亡和腫瘤免疫之間的交互調控作用,，其首次發(fā)現腫瘤浸潤CD8+ T細胞能夠抑制微環(huán)境內的胱氨酸代謝（Cell,，2016），增強腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性（Nature,，2019），同時提出鐵死亡誘導劑協(xié)同增強PD-1抗體療效的新策略（Cancer Cell,，2021）,。因此，尋找新的鐵死亡誘導劑或者增敏劑,，通過其靶向腫瘤細胞的鐵死亡,，對于腫瘤的單獨治療以及免疫聯合治療具有重要意義。
在大多數細胞中,，半胱氨酸-GSH-GPX4軸是最主要的保護細胞免于鐵死亡的代謝通路,。細胞內的大部分半胱氨酸都來自于胞外攝取的胱氨酸，但也有少部分可通過甲硫氨酸的轉硫途徑生成,。已有研究表明甲硫氨酸的剝奪或轉硫途徑的抑制可促進某些腫瘤細胞的鐵死亡,。王維民團隊人員在前期工作中發(fā)現培養(yǎng)基中胱氨酸或者甲硫氨酸的單獨缺乏都能降低腫瘤細胞內的GSH含量。但令人意外地是,，胱氨酸單獨缺乏可以顯著誘導多種腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡,，但甲硫氨酸的同時缺乏非但沒有促進鐵死亡，反而抑制了胱氨酸缺乏誘導的鐵死亡,。同樣的,，甲硫氨酸缺乏也能顯著抑制erastin誘導的鐵死亡。之后檢測細胞內的GSH含量發(fā)現,，甲硫氨酸的缺乏逆轉了胱氨酸缺乏導致的GSH下降,。更有意思的是，當作者對腫瘤細胞進行短暫的（￡ 8h）甲硫氨酸饑餓預處理后再給予胱氨酸單獨缺乏的處理,，反而促進了腫瘤細胞的鐵死亡,，同時促進了細胞內GSH含量的下降。綜上,，甲硫氨酸的長時缺乏和短暫饑餓對腫瘤細胞鐵死亡具有截然相反的調控作用,。
同時­作者對上述現象背后的分子機制進行了深入研究。在胱氨酸剝奪或erastin誘導的鐵死亡過程中,，會伴隨CHAC1蛋白的從頭合成,，后者能夠增強GSH的降解并促進鐵死亡的發(fā)生,；但甲硫氨酸的長時缺乏會抑制CHAC1的蛋白合成，從而抑制鐵死亡的發(fā)生,。與長時缺乏不同,，甲硫氨酸的短暫饑餓則只會促進CHAC1的轉錄而不抑制其蛋白翻譯，因此會增強GSH的降解和鐵死亡的發(fā)生,。
基于此,，作者提出間歇性的甲硫氨酸飲食缺乏會有利于體內腫瘤細胞鐵死亡的發(fā)生。實驗結果顯示,，間歇性甲硫氨酸飲食缺乏能夠顯著增強鐵死亡誘導劑IKE的抗腫瘤活性,，并且該飲食方案單獨處理就會抑制腫瘤生長。進一步,，作者還探索了間歇性甲硫氨酸飲食缺乏與PD-1抗體在體內的聯合治療效果,。結果顯示二者聯合能夠顯著抑制腫瘤的生長并增強T細胞免疫應答，且聯合治療效果顯著優(yōu)于單獨治療,。而且上述治療效果依賴于腫瘤細胞中CHAC1的表達,。在進行了免疫治療的黑色素瘤患者標本中，作者發(fā)現CHAC1的高表達與治療的響應性和病人生存率呈正相關,。最后,，作者發(fā)現使用間歇性甲硫氨酸飲食缺乏、鐵死亡誘導劑IKE和PD-1抗體的三重組合療法,，可以進一步抑制腫瘤進展并延長荷瘤小鼠的生存期,。
甲硫氨酸的長時缺乏和短暫饑餓對鐵死亡的不同調控作用
綜上所述，這項研究深入揭示了甲硫氨酸對細胞鐵死亡調控作用的兩面性,，闡明了甲硫氨酸代謝,、腫瘤鐵死亡和抗腫瘤免疫反應之間的相互作用，革新了人們對于特殊飲食在體內生理條件下調控組織細胞死亡和免疫反應的理解和認知,，為飲食干預氨基酸代謝用于腫瘤治療的臨床轉化奠定了理論基礎,。
華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院免疫學系王維民教授為該論文的通訊作者，免疫學系博士研究生薛瑩和呂付佳老師為該論文的共同第一作者,。該研究工作得到了國家自然科學基金青年及面上項目,、科技部重點研發(fā)計劃項目、湖北省自然科學基金杰出青年項目和華中科技大學自主創(chuàng)新基金的支持,。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-40518-0
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