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華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院趙俊課題組于2023年6月23日在納米科學(xué)經(jīng)典期刊《ACS Nano》（中科院1區(qū)Top,，IF 18.027）發(fā)表了題為“Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation”（共遞送雙DNA損傷修復(fù)抑制劑增敏胰腺癌對(duì)不可逆電穿孔治療響應(yīng)）的研究論文，揭示了胰腺癌綜合治療的新策略。

胰腺癌號(hào)稱“癌中之王”，早期癥狀隱匿、缺乏有效治療手段,，患者五年生存率長(zhǎng)期低于9%。不可逆電穿孔消融術(shù)（Irreversible Electroporation，IRE）,，又稱“納米刀”，是一種微創(chuàng)介入療法,，通過插入腫瘤的針狀電極釋放高壓電脈沖,，永久性破壞細(xì)胞膜、殺傷癌細(xì)胞,。IRE已被批準(zhǔn)用于臨床治療胰腺癌,。但是，IRE消融過程中,，脈沖電場(chǎng)強(qiáng)度在腫瘤內(nèi)部的分布并不均勻,；電場(chǎng)強(qiáng)度低于殺傷閾值時(shí)，腫瘤細(xì)胞僅受到暫時(shí)性的擾動(dòng),，可在IRE術(shù)后存活并最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā),。有效清除這些殘存的腫瘤細(xì)胞，對(duì)于降低IRE術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),、實(shí)現(xiàn)胰腺癌患者長(zhǎng)期生存,，有重要意義。

課題組發(fā)現(xiàn)：低強(qiáng)度的脈沖電場(chǎng)雖然無法殺死腫瘤細(xì)胞,，但仍然在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生了DNA雙鏈損傷,，并激活了DNA損傷修復(fù)（DNA Damage Repair，DDR）信號(hào)通路,。聯(lián)用PARP抑制劑Olaparib和ATM抑制劑AZD0156可以同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞中的同源重組（HR）和非同源末端連接（NHEJ）DNA損傷修復(fù)通路,，顯著降低其在電脈沖治療后的復(fù)發(fā)潛力。課題組隨后設(shè)計(jì)了具有ROS響應(yīng)特性的腫瘤穿透型藥物遞送平臺(tái)（M-TK-OA）,，實(shí)現(xiàn)了對(duì)胰腺腫瘤的高效藥物遞送,。IRE聯(lián)合M-TK-OA在小鼠胰腺癌模型中顯示了優(yōu)越的療效，并激活了CD8⁺T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí),，cGAS-STING先天免疫信號(hào)通路也被激活,，并對(duì)IRE聯(lián)合M-TK-OA的療效有部分貢獻(xiàn)。本研究表明,，運(yùn)用納米制劑同時(shí)抑制PARP和ATM介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)行為,，可以有效增敏胰腺癌對(duì)IRE的治療響應(yīng)，為胰腺癌患者的臨床治療提供了有益的新思路,。

論文第一完成單位為華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院龍欣博士,、2020級(jí)碩士研究生代安娜為論文的共同第一作者,。趙俊教授、附屬同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科朱小華教授,、美國(guó)安德森癌癥中心李春教授為論文的共同通訊作者,。本研究受到湖北省杰出青年基金、國(guó)家自然科學(xué)基金和華中科技大學(xué)人才引進(jìn)啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)支持,。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c05009