阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）是主要的癡呆類型之一,。其主要的病理特征是β淀粉樣蛋白形成的斑塊和過(guò)度磷酸化tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)，并伴有突觸功能障礙和神經(jīng)炎癥反應(yīng),。在臨床上,，AD最重要的表現(xiàn)是進(jìn)行性認(rèn)知能力下降,。在大腦中，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞通訊在協(xié)調(diào)大腦生理功能方面起著關(guān)鍵作用,。然而,，神經(jīng)元中病理性tau是否會(huì)干擾星形膠質(zhì)細(xì)胞，調(diào)控AD的疾病發(fā)生仍不清楚,。
最近,，一些研究揭示了腺苷及其受體在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用中的關(guān)鍵作用,。已知存在4個(gè)腺苷受體，分別是A1,、A2A,、A2B和A3。腺苷受體A1（A1R）是一種抑制性腺苷受體,，在大腦中表達(dá)量較高,。給予咖啡因（一種非選擇性A1R拮抗劑），可以減輕Aβ病變,，對(duì)AD有保護(hù)作用,。此外，敲除A1R可以改善老年小鼠的炎癥反應(yīng),。但A1R在介導(dǎo)AD認(rèn)知障礙和突觸損傷的作用機(jī)制仍不明確,。
2023年4月21日，華中科技大學(xué)朱鈴強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表題目為Tau pathology epigenetically remodels the neuron-glial cross-talk in Alzheimer’s disease 的文章,，發(fā)現(xiàn)了病理性Tau蛋白通過(guò)影響神經(jīng)元A1R/Lcn2通路,，調(diào)控神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞的Cross-talk，參與AD認(rèn)知障礙和突觸損傷,，為AD治療提供了新靶點(diǎn),。
朱鈴強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的研究證實(shí)，A1R蛋白在AD患者,、AD病人來(lái)源的iPSC,、3×Tg和P301L-AD模型小鼠中上調(diào)表達(dá)，并且A1R蛋白表達(dá)水平與磷酸化的Tau蛋白具有正相關(guān)性,。但其mRNA表達(dá)在AD中并無(wú)變化,，經(jīng)過(guò)動(dòng)物體內(nèi)和細(xì)胞體外的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)磷酸化Tau可以通過(guò)Mef2c/miR-133a-3p,，在轉(zhuǎn)錄后水平表觀遺傳調(diào)控A1R的表達(dá),。
在野生型C57小鼠的海馬神經(jīng)元中特異性過(guò)表達(dá)A1R后，小鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶障礙和突觸損傷,，并發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化和炎癥因子的高量表達(dá),；此外，在3×Tg小鼠海馬神經(jīng)元特異性干擾A1R后,，可以緩解其記憶障礙和突觸損傷,，過(guò)度活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞被抑制，炎癥因子的表達(dá)量也明顯降低,，同時(shí)Aβ生成和Tau磷酸化水平也都明顯降低,。
隨后原代細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用過(guò)表達(dá)A1R的原代神經(jīng)元的培養(yǎng)基，處理原代星形膠質(zhì)細(xì)胞,，導(dǎo)致其過(guò)度活化,。利用iPSC技術(shù)，用AD病人iPSC神經(jīng)元培養(yǎng)基預(yù)處理的星膠,，再用此星膠和神經(jīng)元共培養(yǎng),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照iPSC神經(jīng)元培養(yǎng)基預(yù)處理的星膠相比,，AD病人iPSC神經(jīng)元培養(yǎng)基預(yù)處理的星膠能明顯降低神經(jīng)元sEPSCs幅度,。
進(jìn)一步通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，A1R敲除小鼠海馬中,，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（Lipocalin-2, Lcn2）表達(dá)顯著降低,，并發(fā)現(xiàn)Lcn2在3×Tg小鼠上調(diào)，且在過(guò)表達(dá)A1R的原代神經(jīng)元培培養(yǎng)基中含量增加,。進(jìn)一步敲除3×Tg小鼠中A1R,，發(fā)現(xiàn)AD中過(guò)度活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞被抑制，Lcn2和炎癥因子的表達(dá)都降低,，認(rèn)知障礙和突觸損傷得到緩解,。
圖1 工作機(jī)制圖
綜上,，在AD神經(jīng)元中病理性tau蛋白表觀遺傳學(xué)調(diào)控A1R的表達(dá),，導(dǎo)致神經(jīng)元表達(dá)和分泌Lcn2明顯增加，從而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞,，誘發(fā)AD神經(jīng)炎癥反應(yīng),，最終導(dǎo)致突觸損傷和認(rèn)知功能障礙（圖1）。
華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系2017級(jí)博士研究生周蘭庭,、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系劉丹教授和附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科康慧聰主任為該論文的共同第一作者,，朱鈴強(qiáng)教授和腦研究所魯友明教授為論文的共同通訊作者。
論文鏈接：http://doi.org/10.1126/sciadv.abq7105
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