華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院張舜教授團隊于2023年4月27日在內分泌學與代謝,、神經(jīng)科學和生理學領域高水平期刊Journal of Pineal Research上發(fā)表了題為“Melatonin protects against developmental PBDE-47 neurotoxicity by targeting the AMPK/mitophagy axis”的研究論文,，揭示了環(huán)境持久性有機污染物2,2',4,4'-四溴聯(lián)苯醚（PBDE-47）通過誘導線粒體自噬損傷引起發(fā)育神經(jīng)毒性的新機制，并首次報道褪黑素可通過AMP激活蛋白激酶（AMPK）/UNC-51樣激酶1（ULK1）信號通路調控線粒體自噬,，從而緩解PBDE-47的神經(jīng)毒性,。
多溴聯(lián)苯醚（PBDEs）作為一類重要的溴系阻燃劑,，被廣泛應用于人類的生產(chǎn)生活中，目前已在空氣,、水體,、土壤等環(huán)境介質，以及包括人體在內的多種生物體中檢測到PBDEs的存在,。日常生活中人群主要通過吸入空氣,、攝入灰塵和食物等途徑暴露于PBDEs；胎兒和嬰幼兒由于暴露途徑更多,、代謝能力較低,，其體內PBDEs負荷可達到成人的3～9倍之多。前瞻性隊列研究和動物試驗均已證實,，產(chǎn)前和/或產(chǎn)后暴露于環(huán)境相關水平的PBDEs與日后行為和認知功能損害有關,。然而，PBDEs導致發(fā)育神經(jīng)毒性的具體機制仍不十分清楚,，目前尚缺乏有效防治手段,。褪黑素（melatonin）是脊椎動物松果體產(chǎn)生的一種生理性激素，具有調節(jié)晝夜節(jié)律,，清除自由基和抑制炎癥等多種生物學功能,。研究發(fā)現(xiàn)，外源性褪黑素補充在多種病理條件下均能發(fā)揮神經(jīng)保護作用,，但褪黑素是否可以拮抗PBDEs暴露所致的神經(jīng)毒性,？尚不清楚,。
針對上述問題，研究團隊選擇環(huán)境和人體樣本中含量最多,、毒性最強的PBDEs同系物之一PBDE-47為代表,，通過構建發(fā)育期PBDE-47暴露模型，發(fā)現(xiàn)PBDE-47暴露可導致成年大鼠學習和記憶損害,，并伴有紋狀體線粒體形態(tài)和功能異常,、神經(jīng)元凋亡和由此產(chǎn)生的神經(jīng)元丟失。機制研究發(fā)現(xiàn),，PBDE-47可在體內和體外抑制PINK1/Parkin介導的線粒體自噬體生成,，并阻礙其降解，引起線粒體自噬體蓄積和線粒體功能障礙,。采用腺病毒過表達Parkin或自噬相關蛋白7（Atg7）誘導自噬,，可加劇PBDE-47引起的線粒體自噬損傷、線粒體功能障礙,、神經(jīng)元凋亡及死亡；相反,，通過siRNA敲低Atg7抑制線粒體自噬,，能部分挽救PBDE-47引起的上述有害作用。以上結果提示,，在PBDE-47導致線粒體自噬體生成和降解均抑制的情況下,，單純促進自噬體生成會產(chǎn)生更多自噬體的堆積而加重損傷；通過減輕自噬體生成則能在一定程度上減輕自噬體蓄積負荷,，部分緩解損傷,，表明自噬體降解受損在整個過程中發(fā)揮主導作用。有趣的是,，褪黑素可在體內和體外通過恢復線粒體自噬活性,，改善自噬體生成和降解障礙，增強線粒體功能,，減輕神經(jīng)元凋亡和丟失,，從而緩解發(fā)育期PBDE-47暴露所致神經(jīng)毒性。進一步研究發(fā)現(xiàn),，褪黑素的這些神經(jīng)保護作用依賴于AMPK/ULK1信號通路的激活,。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了線粒體自噬損傷在發(fā)育期PBDE-47暴露導致成年后學習和記憶損害中的作用和機制,，揭示了褪黑素通過靶向AMPK/ULK1信號通路恢復線粒體自噬活性,，從而發(fā)揮對PBDE-47所致發(fā)育神經(jīng)毒性的保護效應。該研究結果為PBDE-47神經(jīng)毒性的機制闡明和靶向干預提供了新思路（圖1）,。
圖1. 褪黑素靶向線粒體自噬在PBDE-47發(fā)育神經(jīng)毒性中的保護作用及機制模式圖
華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院為本研究論文的第一完成單位,，2017級博士生董理鑫,、2022級博士生孫倩和2020級碩士生邱海霞為論文的共同第一作者，公共衛(wèi)生學院張舜教授和附屬同濟醫(yī)院高慧博士為論文的共同通訊作者,。該研究工作得到了國家自然科學基金,、同濟醫(yī)院優(yōu)秀青年科學基金和中國博士后科學基金等項目的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1111/jpi.12871
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