孤獨癥是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其核心癥狀為社交障礙以及重復(fù)刻板行為,。目前,，孤獨癥的發(fā)病機制尚不清楚,，但已經(jīng)明確遺傳因素的貢獻超過80%，且具有極高的遺傳異質(zhì)性,。近年來,，通過高通量測序技術(shù)對大規(guī)模孤獨癥患者家系進行檢測，研究者發(fā)現(xiàn)了大量的風(fēng)險基因,。而后續(xù)動物模型的研究,，則為揭示致病機制，挖掘潛在治療靶點提供了線索,。
2023年3月14日,，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系熊博教授課題組和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院江漫教授課題組合作在國際精神疾病領(lǐng)域權(quán)威期刊Biological Psychiatry上在線發(fā)表了題為Genetic ablation of GIGYF1, associated with autism, causes behavioral and neurodevelopmental defects in zebrafish and mice的論文。該論文對GIGYF1作為孤獨癥風(fēng)險基因的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)證據(jù)進行了薈萃分析,，并在斑馬魚和小鼠兩種模式生物中對該基因?qū)е鹿陋毎Y的可能性進行了驗證,，確認了GIGYF1與孤獨癥的相關(guān)性。同時,，作者還通過單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，探索了GIGYF1基因突變對神經(jīng)系統(tǒng)的影響,。
研究團隊首先對SPARK項目關(guān)于7015個孤獨癥家系的全外顯子組測序數(shù)據(jù)進行shendu 挖掘,，找出了7個新的GIGYF1新發(fā)突變，并整合已報道的新發(fā)突變進行綜合分析,，確定GIGYF1突變在神經(jīng)發(fā)育障礙群體中顯著富集,。對其中有臨床信息的病例進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，大部分患者均存在孤獨癥（85.7%,，12/14）,，此外還存在全身性發(fā)育遲緩、智力障礙,、睡眠障礙等神經(jīng)發(fā)育障礙表現(xiàn),。
為探究GIGYF1在神經(jīng)發(fā)育中的作用，研究團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù),，分別構(gòu)建了斑馬魚和小鼠的GIGYF1基因敲除模型,。在斑馬魚模型中，突變體在早期的發(fā)育過程中出現(xiàn)了顯著的發(fā)育遲緩表型,，腦組織中細胞增殖和凋亡均存在異常,。突變體成魚社交行為存在缺陷，且焦慮程度和攻擊性都有所增加,。在全身性雜合敲除小鼠模型中,，突變小鼠表現(xiàn)出社交新穎性的缺失及理毛行為增加（重復(fù)刻板行為）的典型孤獨癥樣行為,。通過條件性敲除，明確了在皮層/海馬興奮性神經(jīng)元中GIGYF1的缺失可導(dǎo)致孤獨癥樣行為,。而在抑制性神經(jīng)元中GIGYF1的缺失則導(dǎo)致焦慮程度增加和認知能力受損,。進而，通過蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,，發(fā)現(xiàn)GIGYF1可調(diào)控谷氨酸能神經(jīng)元相關(guān)基因,，如SLC17A7和GRM2等。單細胞測序結(jié)果提示GIGYF1敲除小鼠的CA2-CA3區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元異常增加,，可能通過影響興奮性/抑制性神經(jīng)元的平衡并導(dǎo)致社交等行為異常,。該項研究明確了GIGYF1突變與孤獨癥表型的關(guān)系，并為進一步的發(fā)病機制研究奠定了基礎(chǔ),。
華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系熊博教授和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院江漫教授為論文的共同通訊作者,，法醫(yī)學(xué)系丁自嬌博士、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生黃桂煬和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院的王天云助理教授為該論文的共同第一作者,。該研究得到國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體（81721005）及面上項目（81671118,，31871028）的資助。
原文鏈接：
https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(23)01091-0/fulltext
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