鑒定生理指標(biāo)與復(fù)雜疾病之間的因果關(guān)系可以為尋找疾病的預(yù)防和干預(yù)靶點(diǎn)提供重要指導(dǎo),。然而，由于受到混雜偏倚和反向因果的影響,，傳統(tǒng)流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)效應(yīng)并不等同于因果作用,。例如，大部分觀察性研究發(fā)現(xiàn)血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著的負(fù)相關(guān),，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）發(fā)現(xiàn)靶向降低HDL-C的藥物不能降低冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1,。RCT通過對(duì)受試者隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，排除了混雜偏倚和反向因果的影響,，能夠提供最強(qiáng)的因果證據(jù),，但往往耗費(fèi)大量的人力物力、人群代表性低,、甚至難以通過倫理審查,。孟德爾隨機(jī)化（Mendelian randomization, MR）方法是最近幾年發(fā)展起來的新型遺傳統(tǒng)計(jì)方法。該方法避免了人為的隨機(jī)分組,，而是利用與暴露（exposure）顯著相關(guān)的遺傳變異作為工具變量（instrumental variable, IV）來推斷暴露和結(jié)局之間的因果關(guān)系2,。個(gè)體的IV位點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的基因型反映了其暴露水平的高低，而親代的等位基因在減速分裂時(shí)期隨機(jī)分配給子代,，因此MR方法又被稱為“天然的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”,，可以避免觀察性研究中常見的混雜偏倚和反向因果。近年來,，隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study, GWAS）的發(fā)展和大型人群隊(duì)列的建設(shè),，大量GWAS數(shù)據(jù)資源促進(jìn)了MR方法的廣泛應(yīng)用，為病因研究提供了重要線索,。
近日,，華中科技大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院王超龍教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Genome Medicine 3和Diabetes 4連續(xù)發(fā)表兩篇孟德爾隨機(jī)化研究，基于英國(guó)生物銀行（UK Biobank,，UKB）,，日本生物銀行（Biobank Japan，BBJ）等大型GWAS公共數(shù)據(jù)庫(kù),，系統(tǒng)闡明了37個(gè)常見臨床指標(biāo)與冠心病的因果關(guān)系,，并構(gòu)建了三個(gè)血脂性狀與空腹胰島素（FI）和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的因果關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，為冠心病和糖尿病的預(yù)防干預(yù)提供了重要線索,。
第一項(xiàng)MR研究基于大型隊(duì)列BBJ（東亞人群）和UKB（歐洲人群）,，發(fā)現(xiàn)了1種保護(hù)因素和13種風(fēng)險(xiǎn)因素和冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)聯(lián)（圖1）,，以Mendelian randomization analysis of 37 clinical factors and coronary artery disease in East Asian and European populations為題發(fā)表于權(quán)威期刊Genome Medicine 3,。
該研究發(fā)現(xiàn),，高紅細(xì)胞水平（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)[RBC]、血紅蛋白含量[Hb],、紅細(xì)胞比容[Ht]）和高血清尿酸（UA）對(duì)冠心病的發(fā)生具有因果作用（圖1）,。多變量MR分析顯示，上述四種指標(biāo)對(duì)冠心病的因果效應(yīng)獨(dú)立于常見的心血管代謝相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素,。RBC,、Hb和Ht每升高1個(gè)SD（SDRBC=40.94×104 /μL，SDHb=1.23 g/dL,，SDHt=3.53%）,，冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加7%-10%。UA僅在東亞人群中作為冠心病的風(fēng)險(xiǎn)因素（人群異質(zhì)性P=0.003）,。東亞人群中,，UA每升高1.35 mg/dL，冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)增加12%（95%置信區(qū)間：6%-19%）,。
圖1 37個(gè)臨床指標(biāo)與冠心病之間的單變量MR分析結(jié)果,。
上述研究通過歐洲和東亞兩個(gè)人群的MR分析證實(shí)，心血管代謝相關(guān)指標(biāo)是冠心病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素且其因果效應(yīng)在不同人群中高度一致（圖1）,，支持將控制血壓,、血糖和血脂相關(guān)性狀作為冠心病的主要的預(yù)防和治療手段。同時(shí),，糖脂性狀也是糖尿病的主要臨床指標(biāo),，但其相互之間存在復(fù)雜的遺傳和表型關(guān)聯(lián)，為明確冠心病和糖尿病的重要防治靶點(diǎn)帶來困難,。因此,，王超龍教授團(tuán)隊(duì)展開了第二項(xiàng)MR研究。
第二項(xiàng)研究進(jìn)一步利用UKB,、GLGC（Global Lipids Genetics Consortium）和MAGIC（the Meta-Analyses of Glucose and Insulin-related traits Consortium）等大型國(guó)際遺傳聯(lián)盟研究的GWAS匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行MR分析,，旨在闡述血糖和血脂相關(guān)性狀之間的因果關(guān)系，進(jìn)一步理解其對(duì)糖尿病及心血管并發(fā)癥的潛在機(jī)制,。研究成果以Causal graph between serum lipids and glycemic traits: a Mendelian randomization study為題發(fā)表于權(quán)威期刊Diabetes 4,。
該研究結(jié)合單變量和多變量MR方法繪制了5個(gè)糖脂代謝指標(biāo)之間的因果網(wǎng)絡(luò)（圖2），包括HDL-C,、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,、甘油三酯（TG）、FI和HbA1c,。該網(wǎng)絡(luò)包含13條顯著的因果通路（P<0.05/20）,。TG和HDL-C、LDL-C、FI之間存在雙向因果關(guān)聯(lián),，而三種血脂性狀對(duì)HbA1c均沒有直接的因果效應(yīng),。FI對(duì)TG、HDL-C,、和HbA1c表現(xiàn)出強(qiáng)的因果效應(yīng),，而HbA1c僅對(duì)LDL-C、TG和FI僅有微弱的效應(yīng),。TG和FI是此圖中兩個(gè)關(guān)鍵的性狀,，更可能成為胰島素抵抗、糖尿病及其心血管并發(fā)癥的重要生物標(biāo)志物和預(yù)防靶點(diǎn)（圖2）,。研究指出,，在糖尿病發(fā)生早期控制TG和HDL-C水平有助于降低血清胰島素水平、逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗,、進(jìn)而降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，而高血糖對(duì)心血管帶來的損傷效應(yīng)可能在糖尿病前期就已經(jīng)發(fā)生。
圖2 三種血脂,、FI和HbA1c之間的因果作用網(wǎng)絡(luò),。
兩篇孟德爾隨機(jī)化研究均采用了目前可公開獲取的最大樣本量的GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)計(jì)了嚴(yán)格的工具變量篩選方法來排除潛在多效性的影響,。系統(tǒng)性,、跨人群推斷常見臨床指標(biāo)對(duì)冠心病的因果效應(yīng)有助于促進(jìn)對(duì)冠心病病因?qū)W的進(jìn)一步理解，對(duì)制定冠心病預(yù)防策略和尋找潛在治療靶點(diǎn)有重要價(jià)值,。另外,，團(tuán)隊(duì)通過聚焦于血糖和血脂性狀之間的因果關(guān)聯(lián)，闡明了及時(shí)控制胰島素抵抗對(duì)預(yù)防糖尿病,、血脂異常和心血管并發(fā)癥的重要意義,。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院為以上兩項(xiàng)工作的第一完成單位，博士生王凱和碩士生朱紫微分別為兩篇論文的第一作者,，王超龍教授為通訊作者,。
參考文獻(xiàn)
1. Katz, P.M., and Leiter, L.A. (2012). Drugs targeting high-density lipoprotein cholesterol for coronary artery disease management. Can J Cardiol 28, 667-677.
2. Lawlor, D.A., Harbord, R.M., Sterne, J.A., Timpson, N., and Davey Smith, G. (2008). Mendelian randomization: using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med 27, 1133-1163.
3. Wang, K., Shi, X., Zhu, Z., Hao, X., Chen, L., Cheng, S., Foo, R.S.Y., and Wang, C. (2022). Mendelian randomization analysis of 37 clinical factors and coronary artery disease in East Asian and European populations. Genome Med 14, 63.
4. Zhu, Z., Wang, K., Hao, X., Chen, L., Liu, Z., and Wang, C. (2022). Causal graph among serum lipids and glycemic traits: a Mendelian randomization study. Diabetes 71, 1818-1826.
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