2022年7月15日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系朱鈴強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）（Nature Index入選期刊）在線發(fā)表題為Social isolation reinforces aging-related behavioral inflexibility by promoting neuronal necroptosis in basolateral amygdala的研究論文。該研究首次揭示了老年動(dòng)物行為靈活性障礙的分子機(jī)制,，并且確定了獨(dú)居的生活方式會(huì)促進(jìn)老齡行為靈活性的發(fā)展，同時(shí)還提出了可能的干預(yù)策略,。
行為靈活性是大腦執(zhí)行控制系統(tǒng)的核心適應(yīng)性能力，是根據(jù)環(huán)境變化靈活調(diào)整行為的能力,。它使個(gè)人,、機(jī)構(gòu)和社會(huì)能夠快速應(yīng)對(duì)瞬息萬變的外部環(huán)境。行為靈活性促進(jìn)了成年期的執(zhí)行功能發(fā)展,，并可以減輕衰老對(duì)認(rèn)知能力的影響,。大量研究表明，行為靈活性的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是一些關(guān)鍵腦區(qū)能夠靈活地配置自身以響應(yīng)不斷變化的需求,。一致衰老的特點(diǎn)是認(rèn)知功能逐漸下降,，包括行為靈活性，然而,，衰老過程中行為靈活性受損的潛在機(jī)制尚不清楚,。這項(xiàng)研究利用快速衰老的SAMP8小鼠作為模型，首次報(bào)道了5月齡SAMP8小鼠基底外側(cè)杏仁核 (Basolateralamygdala,BLA) 神經(jīng)元程序性壞死引起了該腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)降低,，并與衰老過程中行為靈活性受損密切相關(guān),。 Nec-1s（一種特定的程序性壞死抑制劑）的應(yīng)用逆轉(zhuǎn)了 SAMP8 小鼠行為靈活性的損害。利用高通量測(cè)序，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示糖原合酶激酶3α (Glycogen synthase kinase 3α,，GSK-3α) 的丟失與老年小鼠 BLA 和老年食蟹猴 (Macacafascicularis) 的杏仁核中的程序性壞死的激活密切相關(guān),。此外，GSK-3α 的基因缺失或敲低導(dǎo)致野生型小鼠的程序性壞死和行為靈活性受損,，而在老齡小鼠BLA中過表達(dá)GSK-3α能逆轉(zhuǎn)老年小鼠程序性壞死的激活和行為不靈活性,。最后，研究發(fā)現(xiàn) GSK-3α 的缺失導(dǎo)致 mTORC1 信號(hào)通路的激活,，從而促進(jìn) RIPK3 依賴性程序性壞死,。由于老齡人群存在較多的獨(dú)居現(xiàn)象，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)獨(dú)居能加速衰老模型小鼠程序性壞死的激活和行為靈活性受損的發(fā)生,，而干預(yù)GSK-3α的缺失,、抑制mTORC1信號(hào)通路或抑制細(xì)胞程序性壞死均能有效逆轉(zhuǎn)上述異常（見插圖）?？傊?，該研究不僅揭示了老年動(dòng)物行為靈活性障礙的具體分子機(jī)制，而且闡明獨(dú)居是老年認(rèn)知靈活性障礙的高危因素,，并且基于分子機(jī)制提出可能的干預(yù)策略,。
插圖：獨(dú)居通過促進(jìn)BLA神經(jīng)元程序性壞死加速老齡行為靈活性障礙
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后張娟，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系劉丹教授和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科副主任醫(yī)師付朋為該論文的共同第一作者,。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系朱鈴強(qiáng)教授為論文的通訊作者,。該研究獲得科技創(chuàng)新2030“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和國(guó)家青年拔尖人才計(jì)劃的資助,。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01694-5
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