全球受不孕不育癥困擾的夫婦高達(dá)15%，其中由男性因素導(dǎo)致的不育約占50%。引起男性不育的因素很多,，其中由睪丸生精障礙所致的男性不育最為棘手,。睪丸支持細(xì)胞是生精小管中最主要的體細(xì)胞，能夠與各時(shí)期的生殖細(xì)胞進(jìn)行交互作用,，形成睪丸微環(huán)境,，為生殖細(xì)胞提供骨架支撐和營養(yǎng)支持，維持生精小管的形態(tài),，與生殖細(xì)胞形成各種連接,，進(jìn)而促進(jìn)生殖細(xì)胞的增殖、分化,、成熟,。因此，對睪丸生殖細(xì)胞與支持細(xì)胞的交互作用機(jī)制研究,，對于理解精子發(fā)生障礙和男性不育癥的診療有很重要的意義,。
2022年4月19日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所袁水橋課題組在Cell Death & Disease（中科院升級版1區(qū)）上在線發(fā)表題為：UHRF1 establishes crosstalk between somatic and germ cells in male reproduction的研究成果,。在本項(xiàng)研究中,，課題組針對前期研究中發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子UHRF1（Nature Communications, 2019），利用免疫熒光手段,，對其在人和小鼠的睪丸支持細(xì)胞中進(jìn)行了檢測,，意外發(fā)現(xiàn)UHRF1僅在早期不成熟的支持細(xì)胞的細(xì)胞核中表達(dá)，而在成熟的支持細(xì)胞中不表達(dá),，表明UHRF1可能參與支持細(xì)胞的增殖與分化過程,。課題組利用條件性敲除支持細(xì)胞中Uhrf1基因的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)條件性Uhrf1基因敲除雄性小鼠睪丸體積明顯變小,，不能產(chǎn)生成熟精子,，小鼠完全不育。
進(jìn)一步表型分析發(fā)現(xiàn),，成年敲除小鼠的睪丸生精小管中支持細(xì)胞增殖與分化能力受損,，細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)異常,，影響了支持細(xì)胞與生殖細(xì)胞的交互作用導(dǎo)致大量不成熟的生殖細(xì)胞脫落，最終導(dǎo)致無法產(chǎn)生成熟精子,。這些結(jié)果表明睪丸支持細(xì)胞中UHRF1蛋白對精子發(fā)生及生殖細(xì)胞-支持細(xì)胞交互作用過程有著重要的調(diào)控作用,。分子機(jī)制方面，課題組結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測序和全基因組甲基化測序,，發(fā)現(xiàn)UHRF1作為表觀遺傳調(diào)控因子,，能夠調(diào)控支持細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞連接相關(guān)基因（如Timp1、Trf和Spp1）的DNA甲基化水平,，進(jìn)而調(diào)控其表達(dá),。有趣的是，課題組在支持細(xì)胞（體內(nèi)和體外）中過表達(dá)Timp1,、Trf和Spp1基因能夠模擬小鼠支持細(xì)胞中UHRF1缺失的表型,，進(jìn)一步驗(yàn)證了支持細(xì)胞UHRF1通過調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞連接相關(guān)基因的DNA甲基化水平，進(jìn)而調(diào)控其相關(guān)基因表達(dá),，從而協(xié)助支持細(xì)胞與生殖細(xì)胞生物交互作用,。
本項(xiàng)工作中，課題組意外發(fā)現(xiàn)睪丸支持細(xì)胞中表觀遺傳調(diào)控因子UHRF1僅在不成熟的支持細(xì)胞中表達(dá)（胎兒及新生兒睪丸中）,，并創(chuàng)新性的揭示支持細(xì)胞-生殖細(xì)胞交互作用的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制,，即支持細(xì)胞中參與細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞連接相關(guān)基因的DNA甲基化調(diào)控途徑，有助于理解睪丸微環(huán)境失調(diào)導(dǎo)致生精障礙的表觀遺傳分子基礎(chǔ),，同時(shí)研究成果有望進(jìn)一步完善男性不育癥的發(fā)病機(jī)制,，為非梗阻性無精子癥的診療提供一定的理論基礎(chǔ)。
睪丸支持細(xì)胞中UHRF1調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞連接相關(guān)基因DNA甲基化的模式圖,。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所為論文的第一完成單位,，生殖健康研究所袁水橋教授為該論文的唯一通訊作者，生殖健康研究所2017級博士生吳艷青（現(xiàn)就職于湖北省婦幼保健院）,、襄陽市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科段鵬博士為論文的共同第一作者,。該研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)重點(diǎn)項(xiàng)目,、湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助,。
原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41419-022-04837-2
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