減數(shù)分裂是生殖細(xì)胞發(fā)育過程中的一個(gè)特殊階段,，從啟動(dòng)至結(jié)束的整個(gè)過程,，基因表達(dá)呈現(xiàn)高度有序的動(dòng)態(tài)變化，其調(diào)控因素非常復(fù)雜,。在有絲分裂到減數(shù)分裂的過渡中,，視黃酸（RA）信號(hào)通過誘導(dǎo)減數(shù)分裂調(diào)節(jié)因子STRA8的表達(dá),，在精原細(xì)胞發(fā)育為初級(jí)精母細(xì)胞的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。在小鼠睪丸中,，STRA8與其分子伴侶MEOSIN協(xié)同作用，促進(jìn)生精細(xì)胞從有絲分裂進(jìn)入減數(shù)分裂,，并驅(qū)動(dòng)減數(shù)分裂基因的表達(dá),，以維持減數(shù)分裂各遺傳學(xué)事件（如同源染色體配對(duì)、聯(lián)會(huì),、重組和分離）的正常發(fā)生。減數(shù)分裂重組始于SPO11在“熱點(diǎn)”區(qū)域產(chǎn)生的數(shù)百個(gè)DNA雙鏈斷裂（DSB）,；隨后,，斷裂的DNA末端裝載單鏈DNA結(jié)合蛋白，伴隨著SYCP1等蛋白形成的聯(lián)會(huì)復(fù)合體組裝,，同源染色體相互識(shí)別并發(fā)生聯(lián)會(huì),。迄今，有關(guān)減數(shù)分裂啟動(dòng)及進(jìn)程中的分子遺傳調(diào)控尚未完全闡明。組蛋白甲基化和去甲基化對(duì)于調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)至關(guān)重要,。近年來(lái),，一些組蛋白去甲基轉(zhuǎn)移酶被報(bào)道參與精子發(fā)生，但這些組蛋白去甲基化酶是否以及如何在減數(shù)分裂啟動(dòng)及進(jìn)程中發(fā)揮作用,，目前尚不清楚,。
2024年8月19日，華中科技大學(xué)生同濟(jì)醫(yī)學(xué)院殖健康研究所袁水橋團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)技術(shù)附屬第一醫(yī)院江小華團(tuán)隊(duì)在The EMBO Journal上發(fā)表題為“Histone demethylase KDM2A recruits HCFC1 and E2F1 to orchestrate male germ cell meiotic entry and progression”的研究論文,。該論文揭示了組蛋白去甲基化酶KDM2A在小鼠雄生殖細(xì)胞發(fā)育中的重要作用,，發(fā)現(xiàn)KDM2A通過募集轉(zhuǎn)錄因子E2F1及其輔因子HCFC1調(diào)控減數(shù)分裂啟動(dòng)及進(jìn)展相關(guān)靶基因（如Stra8、Meiosin,、Spo11和Sycp1等）的轉(zhuǎn)錄表達(dá),，從而促進(jìn)生精細(xì)胞啟動(dòng)減數(shù)分裂階段并完成整個(gè)減數(shù)分裂進(jìn)程。
研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)在生殖細(xì)胞特異性敲除Kdm2a會(huì)導(dǎo)致雄性小鼠完全不育,，減數(shù)分裂啟動(dòng)受到嚴(yán)重影響,，精子發(fā)生最終停滯在減數(shù)分裂偶線期。RNA-seq分析表明,，KDM2A能夠抑制精原細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá),，并促進(jìn)減數(shù)分裂所需基因的轉(zhuǎn)錄激活。有趣的是,，通過CUT@RUN-seq分析,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)KDM2A在雄性生殖細(xì)胞能夠有效催化其靶基因組區(qū)域H3K36me3的去甲基化，這表明KDM2A可能在生殖細(xì)胞中作為H3K36me3去甲基酶發(fā)揮功能,，不同于其在體細(xì)胞中作為H3K36me2去甲基酶的傳統(tǒng)功能,。
此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)KDM2A能夠與轉(zhuǎn)錄因子E2F1及其輔因子HCFC1相互作用,，并將它們募集到減數(shù)分裂所需的關(guān)鍵基因（如Stra8,、Meiosin、Spo11和Sycp1）的啟動(dòng)子上以調(diào)控這些靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),，從而使精原細(xì)胞成功進(jìn)入減數(shù)分裂并完成整個(gè)減數(shù)分裂進(jìn)程,。
該研究揭示了KDM2A在生殖細(xì)胞發(fā)育中的重要作用，從新的角度提出了組蛋白修飾酶和轉(zhuǎn)錄因子在減數(shù)分裂啟動(dòng)時(shí)協(xié)同調(diào)控關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的分子機(jī)制假說(shuō)（圖1）,。值得一提的是,，袁水橋教授團(tuán)隊(duì)于2024年7月19日在Genome Biology上還報(bào)道了m6A甲基化酶METL16介導(dǎo)的基因選擇性剪接及翻譯效率調(diào)控參與減數(shù)分裂啟動(dòng)的分子新機(jī)制（Genome Biol，2024）,。本研究是合作團(tuán)隊(duì)在減數(shù)分裂啟動(dòng)及進(jìn)程中的又一新發(fā)現(xiàn),，為臨床上由減數(shù)分裂異常導(dǎo)致的非梗阻性無(wú)精子癥患者的診斷提供了新的理論視角。
圖1. KDM2A調(diào)控基因表達(dá)和生殖細(xì)胞發(fā)育的模式圖
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所/實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心豐勝磊博士（現(xiàn)為湖南大學(xué)生物學(xué)院副教授）,、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所博士生桂以倩,、西南民族大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院殷實(shí)為該論文的共同第一作者,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所/實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心袁水橋教授和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院江小華博士為共同通訊作者。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所為論文的第一通訊單位,，該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金,、華中科技大學(xué)基礎(chǔ)研究支持項(xiàng)目等資助。
文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00203-4
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