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干細胞衰老在機體增齡性衰老的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,，是構(gòu)成組織和機體衰老的罪魁禍首之一,。老化的干細胞增殖和分化能力具有局限性，會導致相應的組織和器官功能減退,，受損修復速度減慢,。骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）的增齡性衰老對骨骼退行性疾病的發(fā)生發(fā)展非常重要,，然而，目前關(guān)于BMSC衰老的原因還尚未完全闡明,。

2024年8月9日,，華中科技大學同濟醫(yī)學院生殖健康研究所相文佩教授團隊，鄭州大學翟軍教授團隊和山東第一醫(yī)科大學宋輝教授團隊合作在Aging Cell雜志上發(fā)表了題為“miR-203-3p promotes senescence of mouse bone marrow mesenchymal stem cells via downregulation of Pbk”的研究論文,，團隊通過對年輕（3W）和衰老（60W）小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞進行全轉(zhuǎn)錄組測序和體內(nèi)外實驗探究,，證明衰老BMSC中miR-203-3p的高表達可通過Pbk/p53信號通路調(diào)控細胞功能并進一步影響骨髓腔微環(huán)境，促進年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生,。

在本研究中,，團隊首先對年輕和衰老BMSC全轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)和小鼠種屬壽命中位數(shù)miRNA芯片數(shù)據(jù)進行聯(lián)合分析，明確miR-203-3p是BMSC衰老發(fā)生的關(guān)鍵基因,。在年輕和衰老BMSC中過表達和沉默miR-203-3p的表達,，發(fā)現(xiàn)其高表達可導致細胞生長動力降低和促進細胞衰老，反之則可挽救部分細胞衰老的表型,。

為進一步探究miR-203-3p調(diào)節(jié)BMSC衰老的具體機制,，團隊采用多網(wǎng)址靶基因預測和雙熒光素酶報告試驗證實了miR-203-3p可直接與Pbk的mRNA結(jié)合并負性調(diào)控其轉(zhuǎn)錄，Pbk可有效挽救由miR-203-3p過表達引起的BMSC衰老,。Pbk是MAPKK蛋白家族的重要成員,，大量研究表明其可通過直接或間接機制調(diào)節(jié)p53活性，團隊通過免疫共沉淀和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性實驗發(fā)現(xiàn)兩者間存在相互作用,，并進一步發(fā)現(xiàn)miR-203-3p抑制Pbk可以阻止泛素介導的p53降解,，進而促進BMSC的衰老。

最后,，團隊使用miR-203-3p-inhibitor腺相關(guān)病毒進行衰老小鼠骨髓腔內(nèi)給藥,，發(fā)現(xiàn)抑制劑給藥后骨髓腔中Pbk表達升高，p53表達降低,。更為重要的是,，注射抑制劑后小鼠股骨的骨體積分數(shù)、骨小梁厚度和骨小梁數(shù)目明顯升高,，這表明骨髓腔中miR-203-3p的抑制延緩了成骨細胞的丟失,，這可能是開發(fā)改善年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥策略的潛在靶點。

綜上所述,，該研究首次提出了miR-203-3p在骨髓間充質(zhì)干細胞衰老中的重要作用,，闡明了其發(fā)揮作用的分子機制,；并創(chuàng)新性的提出其在延緩年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥中的作用，為開發(fā)骨骼退行性疾病的干預措施和治療方法提供了新的靶點,。（文圖/枚巧娟）

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14293