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2月12日,，《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）在線發(fā)表我校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王維民,、呂付佳團(tuán)隊(duì)與附屬同濟(jì)醫(yī)院褚倩團(tuán)隊(duì)合作的研究論文,，題為《膳食中反油酸通過ACSL5促進(jìn)腫瘤抗原呈遞和抗腫瘤免疫》（Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5），華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為論文的第一完成單位,。該研究表明反式不飽和脂肪酸反油酸及其脂肪酸活化酶ACSL5促進(jìn)腫瘤抗原呈遞,，在癌癥免疫中發(fā)揮獨(dú)特功能。

長(zhǎng)鏈脂肪酸（LCFA）是含有12-22個(gè)碳的直鏈脂肪酸,，細(xì)胞內(nèi)LCFAs通過從頭合成和外源攝取兩種方式產(chǎn)生,，LCFAs進(jìn)一步代謝發(fā)揮生理功能需要酰基輔酶a合成酶長(zhǎng)鏈家族（ACSLs）的激活,。ACSLs家族包括多個(gè)同工酶,，催化LCFA生成LCFA- CoA，ACSLs對(duì)底物偏好不同,，如ACSL5可以催化多種LCFAs的活化,，包括棕櫚酸、棕櫚油酸,、油酸和亞油酸,。腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)有幾十余種LCFAs，包括飽和或不飽和LCFA,、順式或反式LCFA,。以往的多數(shù)研究關(guān)注于順式LCFAs對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和免疫應(yīng)答的影響。而反式LCFA作為主要存在于反芻動(dòng)物脂肪和工業(yè)氫化植物油中的反式異構(gòu)體形式脂肪酸，既往認(rèn)為其與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)關(guān)系,，但其對(duì)腫瘤免疫的影響尚未可知,。

本研究團(tuán)隊(duì)通過過表達(dá)LCFA代謝中關(guān)鍵酶ACSLs篩選出ACSL5具有免疫依賴性的腫瘤抑制作用。ACSL5通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC-I）分子介導(dǎo)的抗原呈遞,，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,。高表達(dá)ACSL5能夠增強(qiáng)腫瘤對(duì)PD-1抗體治療的敏感性。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),，ACSL5的缺失會(huì)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NLRC5的表達(dá),，而后者對(duì)于MHC-I的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。更有意思的是,，研究團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步篩選ACSL5的潛在底物,，發(fā)現(xiàn)了反油酸（EA），即18碳油酸的反式異構(gòu)體,，可以增強(qiáng)MHC-I的表達(dá),。飲食中補(bǔ)充EA可抑制腫瘤生長(zhǎng)并增敏PD-1抗體的治療效果。

臨床上,，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ACSL5的表達(dá)與肺癌患者的生存率呈正相關(guān),。血漿EA的水平可預(yù)測(cè)接受一線免疫治療肺癌患者的治療響應(yīng)性及無進(jìn)展生存期。這項(xiàng)研究為通過靶向ACSL5或通過膳食補(bǔ)充脂肪酸來增強(qiáng)免疫治療提供了理論基礎(chǔ),。

圖1. ACSL5介導(dǎo)的EA代謝促進(jìn)腫瘤抗原呈遞并增敏免疫治療

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院王維民,、呂付佳與同濟(jì)醫(yī)院褚倩為本文的共同通訊作者?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生賴永鋒與同濟(jì)醫(yī)院博士研究生高源為本文的共同第一作者,。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目,、湖北省自然科學(xué)基金和華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新基金的支持,。