2024年1月23日,，Nature Immunology雜志在線發(fā)表基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃波教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)最新研究論文《碳酸鋰通過將乳酸轉(zhuǎn)移到線粒體氧化代謝恢復(fù)腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞功能》（Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+ T cells by shunting lactic acid into mitochondria）,。該研究找到了腫瘤免疫治療殺器―碳酸鋰,，其引導(dǎo)腫瘤部位的乳酸進(jìn)入T細(xì)胞后，快速被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行燃燒,，給進(jìn)入腫瘤組織的T細(xì)胞供能,，全能復(fù)活CD8+ T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。
腫瘤免疫治療在人類腫瘤治療史上具有里程碑式的意義,，其成功在于激發(fā)了一類特殊的免疫細(xì)胞,，即T細(xì)胞的內(nèi)在活力。T細(xì)胞天生能夠監(jiān)視,、殺傷腫瘤細(xì)胞,，但腫瘤細(xì)胞卻進(jìn)化出免疫逃逸機(jī)制，逃避T細(xì)胞的殺傷,。正常組織細(xì)胞其胞內(nèi)和胞外的液體通常維持7.0左右的pH值,，但腫瘤細(xì)胞卻不同，其胞內(nèi)偏堿（pH>7.2）而胞外偏酸（pH<6.8）,，這是由于腫瘤細(xì)胞異常代謝所致,。腫瘤必須依賴糖酵解以到達(dá)其快速增殖的目的。糖酵解是將一個(gè)葡萄糖分子轉(zhuǎn)變?yōu)?個(gè)乳酸分子的過程,，腫瘤細(xì)胞隨后將乳酸從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外,。乳酸作為酸性分子，其外排必將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的胞內(nèi)呈堿性胞外卻偏酸,。腫瘤組織乳酸的含量是正常組織的40-50倍,，因此，進(jìn)入腫瘤組織的T細(xì)胞在接觸到腫瘤細(xì)胞（殺傷需要T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞接觸）之前,，就已被乳酸所浸泡,。令人難以置信的是，乳酸是極好的供能分子,，其氧化優(yōu)于葡萄糖氧化,，更快速產(chǎn)生能量分子ATP，但普通的細(xì)胞卻很難利用它,，包括T細(xì)胞在內(nèi),。進(jìn)入腫瘤部位的T細(xì)胞會(huì)大量攝取乳酸，然而所進(jìn)入的乳酸不但不能被利用,，其反而啟動(dòng)表觀遺傳信號(hào),，誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入抑制和功能失活的狀態(tài)，導(dǎo)致T細(xì)胞最終難以有效殺傷腫瘤細(xì)胞,。探尋將乳酸變害為寶的手段和方法,，使其被氧化，重燃細(xì)胞內(nèi)“能量工廠”-線粒體供能火焰,，直接賦能T細(xì)胞,，使其浴”火”重生，高效殺滅腫瘤細(xì)胞,，這對(duì)當(dāng)前處于瓶頸狀態(tài)的腫瘤免疫治療具有顛覆性的意義,。
碳酸鋰（Li2CO3）是臨床抗精神類疾病的一線用藥，臨床上觀察到,，碳酸鋰降低患者腦脊液中的乳酸水平,，提示其可能具有促進(jìn)乳酸在線粒體內(nèi)燃燒的作用。這一絲線索驅(qū)動(dòng)體外用碳酸鋰處理被乳酸作用過的CD8+ T細(xì)胞,。團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),，盡管乳酸進(jìn)入CD8+ T細(xì)胞后，快速酸化細(xì)胞漿,，抑制T細(xì)胞的激活和增殖,，并促進(jìn)其凋亡，然而碳酸鋰卻顯著降低胞內(nèi)乳酸含量,，不僅恢復(fù)而且還增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的活化和增殖,。利用差異同位素標(biāo)記乳酸的示蹤技術(shù)，證實(shí)碳酸鋰誘導(dǎo)乳酸分子進(jìn)入T細(xì)胞線粒體內(nèi)進(jìn)行燃燒供能,。
那么碳酸鋰是如何將乳酸從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行氧化燃燒,？通過T細(xì)胞膜表面的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1進(jìn)入胞漿后如何轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體,？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰促進(jìn)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)子MCT1定位至線粒體內(nèi)膜,。MCT1蛋白N末端的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ER靶向序列之后存在一段線粒體靶向序列,，這樣的雙靶向序列受到PKCθ磷酸化調(diào)控。通常情況下,，胞漿內(nèi)PKCθ失活,， ER靶向序列被啟動(dòng)，MCT1被運(yùn)輸至ER腔,，再經(jīng)高爾基體被運(yùn)輸至細(xì)胞膜表面,，轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸。然而,，碳酸鋰作用于溶酶體膜上的V-ATP質(zhì)子泵,，阻礙胞漿中的氫離子進(jìn)入溶酶體腔內(nèi)，阻斷溶酶體酸化過程,，導(dǎo)致第二信使分子DAG的生成和PKCθ的激活,，進(jìn)而使胞內(nèi)的MCT1定位至線粒體內(nèi)膜，源源不斷將胞漿的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)燃燒,，為CD8+ T細(xì)胞供能,。
上述闡明的碳酸鋰的作用方式具有普遍性，在小鼠不同腫瘤類型（黑色素瘤,、結(jié)腸癌,、乳腺癌）中，均證明碳酸鋰作用于腫瘤組織中的CD8+ T細(xì)胞,，通過轉(zhuǎn)運(yùn)MCT1至線粒體膜上,，使得瘤體組織間液中的乳酸能夠流向T細(xì)胞的線粒體內(nèi)進(jìn)行燃燒，激發(fā)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng),，從而顯著抑制腫瘤生長(zhǎng),，延長(zhǎng)小鼠生存期。這種抗瘤效應(yīng),，還在人體瘤組織樣本中被證實(shí),。通過對(duì)臨床病人惡性胸腔積液以及結(jié)腸和乳腺癌組織標(biāo)本分析，發(fā)現(xiàn)胸腔積液和腫瘤組織間液中乳酸水平和CD8+ T細(xì)胞的功能呈負(fù)相關(guān),，而碳酸鋰處理,，則逆轉(zhuǎn)腫瘤組織中浸潤(rùn)性CD8+ T細(xì)胞的抑制狀態(tài)，恢復(fù)其殺腫瘤的本能,。
這項(xiàng)研究揭示了碳酸鋰啟動(dòng)CD8+ T細(xì)胞線粒體代謝乳酸的分子機(jī)制,，具有重要的免疫學(xué)理論意義，更為重要的是，其找到了一種全新的腫瘤免疫治療方法,，且能夠快速實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化,，從而增強(qiáng)我國(guó)腫瘤免疫治療的全球競(jìng)爭(zhēng)力。
原文鏈接：URL: https://www.nature.com/articles/s41590-023-01738-0
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