生物大分子,，如蛋白質(zhì)等，可以通過(guò)相分離形成無(wú)膜凝聚體,，這些凝聚體在細(xì)胞內(nèi)起著非常重要的作用，如傳遞細(xì)胞信號(hào)、形成細(xì)胞器,、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄等,。然而,，一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題是：信號(hào)蛋白能否通過(guò)形成凝聚體來(lái)抵抗蛋白酶體的降解,，從而變得更穩(wěn)定,，并更持久地發(fā)揮其生物學(xué)功能,？
2024年1月10日,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫書(shū)國(guó)教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Chemical Biology》期刊上發(fā)表題為“LATS2 condensates organize signalosomes for Hippo pathway signal transduction” 的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞脫附（detachment）引發(fā)的F-actin胞質(zhì)骨架重組的過(guò)程中，Hippo信號(hào)通路核心蛋白激酶LATS2從黏著連接上釋放并在胞漿中形成凝聚體,，該凝聚體招募Hippo信號(hào)通路中的重要組分形成Hippo信號(hào)體,，促進(jìn)Hippo信號(hào)通路的激活、YAP的失活和細(xì)胞的失巢凋亡,；同時(shí),，LATS2通過(guò)凝聚體的形成，以物理區(qū)隔的方式使其避免E3連接酶 FBXL16引起的泛素化依賴的降解,，因此變得更穩(wěn)定,。相反, 在惡性腫瘤中， FBXL16的擴(kuò)增抑制了LATS2的凝聚體的形成進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞失巢凋亡抵抗和腫瘤的進(jìn)展,。
圖： LATS2蛋白凝聚體招募Hippo信號(hào)體介導(dǎo)YAP/TAZ失活并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的模式圖
高度保守的Hippo信號(hào)通路在許多生物學(xué)過(guò)程中扮演著重要角色,，如器官尺寸控制，腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展和耐藥等,。該信號(hào)通路不僅可以響應(yīng)生化信號(hào)，還能感知機(jī)械力和胞質(zhì)骨架的變化,。然而,，胞質(zhì)骨架如何調(diào)節(jié)Hippo信號(hào)通路，以及核心激酶LATS1/2在這個(gè)過(guò)程中的定位和動(dòng)態(tài)變化,，尚未被完全闡明,。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞脫附和胞質(zhì)骨架發(fā)生重組時(shí),，原本在細(xì)胞黏著連接上分布的LATS2蛋白會(huì)脫離并在胞漿中呈顆粒狀分布,，形成相分離凝聚體，且伴隨LATS2蛋白水平顯著增加和YAP完全失活,。有趣的是,，即使表達(dá)只有相分離能力而失去了激酶結(jié)構(gòu)域的LATS2N片段（1-667氨基酸），YAP也能被完全失活,，這和傳統(tǒng)的去掉激酶結(jié)構(gòu)域后出現(xiàn)顯性負(fù)抑制（Dominant Negative）效應(yīng)相反,。原因是LATS2N形成的凝聚體招募了內(nèi)源的LATS2導(dǎo)致了YAP的失活，且伴隨內(nèi)源的LATS2的蛋白水平上升,。以上研究表明,，當(dāng)內(nèi)源的LATS2以凝聚體的形式組織時(shí)比均勻分布活性更強(qiáng)，同時(shí)蛋白更穩(wěn)定,，提示凝聚體可以保護(hù)蛋白不被蛋白酶體降解,。通過(guò)篩選，本研究鑒定到E3泛素連接酶FBXL16可以泛素化降解LATS2,，且發(fā)現(xiàn)在侵襲性乳腺癌組織中存在FBXL16的高頻擴(kuò)增并與YAP上調(diào)呈現(xiàn)正相關(guān),，提示其在癌癥中的關(guān)鍵作用,。進(jìn)一步研究結(jié)果證明FBXL16上調(diào)極大地抑制了LATS2蛋白凝聚體的形成進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞失巢凋亡抵抗和腫瘤的進(jìn)展?？偟膩?lái)說(shuō),，這項(xiàng)研究揭示了LATS2如何通過(guò)形成凝聚體來(lái)穩(wěn)定自身并促進(jìn)Hippo信號(hào)通路的激活。這為理解細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和癌癥發(fā)生,、發(fā)展提供了新的視角,。
論文第一完成單位為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，孫書(shū)國(guó)教授為本文的通訊作者,，博士生秦敏為第一作者,。
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