12月13日,，華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院宇興江教授課題組在Advanced Science上發(fā)表了題為“Transgelin促進膠質瘤干細胞的低氧應答反應并通過調控p53的乙?；骄S持干細胞的穩(wěn)定性”（Transgelin promotes glioblastoma stem cell hypoxic responses and maintenance through regulation of p53 acetylation）的研究論文,，闡釋了低氧微環(huán)境下促癌基因TAGLN如何促進GSC的自我更新以及TAGLN/HDAC2的靶向藥-丙戊酸鈉（Sodium valproate,，VPA）與天然冰片聯(lián)用對荷瘤小鼠生存的影響。
多形性膠質母細胞瘤 (Glioblastoma multiforme, GBM) 是顱內最常見的惡性程度最高的原發(fā)性腫瘤,，雖然經(jīng)過治療但5年生存率仍基本不變,。隨著單細胞測序等技術的應用,，越來越多的GBM中異?；虮缓Y選出來,。因此，有必要尋找多形性膠質母細胞瘤的致病基因,、并對其致病機制及其轉化應用進行深入探討,。
GSC是一群具有無限自我更新能力、不斷增殖潛能,、各譜系分化能力和體內腫瘤重建能力的細胞類群，因此GSC是GBM中的治療關鍵,。GSC多處于低氧微環(huán)境中,，低氧不僅可以導致腫瘤內異質性的產生，也是膠質瘤難治的主要原因之一,。了解低氧微環(huán)境下維持GSC穩(wěn)定性的信號轉導途徑對開發(fā)新型難治性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的藥物至關重要,。
2022年，宇興江課題組發(fā)現(xiàn)低氧下,，受HIF1α調控的關鍵基因-HMGB1可以分泌到GSC的胞外,，通過自分泌或旁分泌的方式與GSC膜上的RAGE受體結合,，促進ERK的磷酸化入核后激活下游細胞周期關鍵蛋白，促進了GSC的自我更新,。
圖1.低氧下,，HMGB1促進GSC自我更新的機制模式圖。
TAGLN (Transgelin) 首次在雞胃平滑肌上發(fā)現(xiàn)的一種豐富的22-kDa蛋白(SM22),，是鈣調蛋白家族的成員,。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)TAGLN在腫瘤組織中的表達差異，包括GBM,。研究人員主要探索TAGLN在GBM中的表達情況及其與GBM和GSC的病理生物學特征的聯(lián)系,。研究在低氧環(huán)境下，GSC中TAGLN的表達水平及調控機制,。在低氧微環(huán)境下,，研究TAGLN對GSC的功能影響以及作用機制。尋找靶向TAGLN的特異性藥物,，并檢驗其在體內和體外的治療效果,，為藥物推廣至臨床提供理論基礎。
研究人員發(fā)現(xiàn)TAGLN是多形性膠質母細胞瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要的促癌基因并可作為GSC的生物學指示物,。低氧可以誘導TAGLN在GSC中特異性高表達,。低氧微環(huán)境下，TAGLN作為低氧轉錄調節(jié)因子調控HIF1α的表達水平,。
除此之外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)，低氧下TAGLN可以促進GSC的自我更新,，而敲低TAGLN可延長荷瘤小鼠的存活時間,。低氧微環(huán)境中，TAGLN與HDAC2形成蛋白復合體通過增強p53的去乙?；?，促進下游細胞周期關鍵蛋白的表達，從而促進GSC不斷地自我更新,。血腦屏障通透劑-天然冰片聯(lián)合TAGLN/HDAC2的特異性抑制劑-VPA治療荷瘤小鼠后可以延長小鼠的存活時間,。
綜上所述，這項研究首次發(fā)現(xiàn)了低氧下TAGLN在GSC中具有轉錄調節(jié)因子的功能,，通過與HIF1α相互作用形成低氧轉錄復合體,，維持低氧下GSC的穩(wěn)定性。另外,，研究人員詳細闡述了低氧下TAGLN促進低氧下GSC的自我更新的機制,。研究人員的中西藥聯(lián)合應用的新型給藥方式將為臨床GBM患者提供新的治療方法。
圖2.低氧下，在GSC中高表達的TAGLN促進GSC自我更新及常氧下GSC自我更新被抑制的作用機制模式圖,。
我校博士生李環(huán)是這項研究的第一作者,，課題組宇興江教授和美國匹茲堡大學Jeremy N. Rich教授為本研究的共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金,、華中科技大學學術前沿青年隊項目以及華中科技大學自主創(chuàng)新基金的支持,。
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