全氟烷基化合物 (PFAS) 是一類在環(huán)境中廣泛存在的含氟有機污染物。其中,，全氟辛烷磺酸 (PFOS) 和全氟辛酸 (PFOA) 是兩種代表性的PFAS,，在全球不同人群中廣泛檢出。大量流行病學(xué)研究表明成人PFOS和PFOA暴露與血膽固醇水平升高密切相關(guān),，然而,，PFOS和PFOA暴露引起的分子事件尚不清楚，其引起膽固醇升高的潛在機制尚不明確,。DNA甲基化是一種表觀遺傳調(diào)控機制,，容易受到環(huán)境因素影響，在不改變DNA序列的前提下,，可影響基因表達(dá),，從而可能引起表型的改變。因此,，本研究提出假設(shè)：PFOS和PFOA暴露可能引起特征性的DNA甲基化改變,，從而引起人體膽固醇水平的升高。
為此,，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院何美安教授團隊于2022年12月在環(huán)境科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Environmental Science & Technology在線發(fā)表了題為“Plasma PFOA and PFOS Levels, DNA Methylation, and Blood Lipid Levels: A Pilot Study”的研究論文,。研究評估了PFOA和PFOS暴露的全基因組水平DNA甲基化特征,，并進行中介分析以發(fā)現(xiàn)PFOA和PFOS暴露與血脂水平關(guān)系中的潛在中介DNA甲基化位點及區(qū)域。
該研究基于橫斷面研究設(shè)計,，研究對象于2018—2019年在湖北省十堰市人民醫(yī)院招募,，共94名研究對象納入本次研究。我們使用HPLC-MS/MS測定血漿PFOA和PFOS的濃度,，Infinium MethylationEPIC BeadChip測量表觀基因組范圍的白細(xì)胞DNA甲基化水平,。使用穩(wěn)健線性回歸模型來檢查PFOA/PFOS與血脂水平之間的關(guān)聯(lián)。進行表觀基因組關(guān)聯(lián)分析探索PFOA或PFOS與DNA甲基化之間的關(guān)聯(lián),，并應(yīng)用中介分析來評估DNA甲基化在PFOA/PFOS-血脂水平關(guān)聯(lián)中的作用,。
在本研究中，PFOA和PFOS暴露與成人總膽固醇 (TC) 和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平升高有關(guān),，而與甘油三酯 (TC) 和高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 水平無關(guān)（見表1）,。在模型2中，隨著PFOA濃度翻倍,，TC水平增加了5.662% (0.222~11.398%),，LDL-C增加了7.878% (1.725~14.403%)。隨著PFOS濃度增加,，TC水平增加4.731% (1.001~8.599%),，LDL-C增加了6.226% (1.920~10.715%)。
PFOA和PFOS與成人血脂水平的關(guān)聯(lián)性（來源：Environmental Science & Technology）
經(jīng)過多重校正后,，有63個差異甲基化位點 (DMPs) 和8個差異甲基化區(qū)域 (DMRs) 與血漿PFOA水平相關(guān)（見下圖）,。最具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異的前兩個DMP是位于 CTA-398F10.1 上的 cg17288636 (chr8: 8283028) 和位于基因間區(qū)域的cg26954951 (chr6: 167507568)。最顯著的 DMR 注釋為IRF6,，主要位于CpG 島（chr1: 209979111-209980186，包括14個CpG 位點),。經(jīng)過多重校正后,，有87個DMPs和11個 DMRs 與血漿PFOS水平相關(guān)（見下圖）。最具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異的前兩個DMP是位于基因間區(qū)域的cg18323449 (chr18: 11979244) 和位于ADAM金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域5上的cg15627442 (ADAM5P, chr8: 39223182),。最顯著的 DMR 注釋為HCG15,，主要位于CpG 島 (chr6: 28956226-28956804, 包括19個CpG 位點)。
與PFOA和PFOS暴露相關(guān)的DNA甲基化特征（來源：Environmental Science & Technology）
如下圖所示,，我們發(fā)現(xiàn)5個DMPs（注釋為AFF3,、CREB5、NRG2,、USF2和基因間區(qū)域）和注釋為IRF6的DMR介導(dǎo)血漿PFOA / PFOS與LDL-C水平之間的關(guān)聯(lián)（介導(dǎo)比例7.29%~46.77%）;兩種DMP介導(dǎo)血漿PFOA/PFOS與TC水平之間的關(guān)聯(lián)（注釋為CREB5和USF2,，介導(dǎo)比例約為30%）。此外,，我們發(fā)現(xiàn)一些介導(dǎo)PFOA與膽固醇關(guān)聯(lián)的DMPs也顯著介導(dǎo)了PFOS與膽固醇的關(guān)聯(lián),，反之亦然,，即一些DMPs是PFOA/PFOS與膽固醇水平關(guān)聯(lián)的共同中介，提示PFOA/PFOS可能通過類似的途徑影響膽固醇異常,。
中介分析結(jié)果（來源：Environmental Science & Technology）
本研究表明,，PFOA和PFOS暴露與血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高相關(guān)，且PFOA和PFOS暴露可引起機體白細(xì)胞位點特異性的DNA甲基化改變,。同時,，部分特定基因上的DNA甲基化改變可能是PFOA/PFOS暴露致血膽固醇異常的潛在機制之一。研究結(jié)果需要進一步的大型前瞻性流行病學(xué)研究來驗證,，并進一步探索這些發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)意義,。
華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院2020級碩士研究生程旭和廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院博士后韋悅為該論文的共同第一作者，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院何美安教授為該論文的通信作者,。這項研究得到了國家自然科學(xué)基金項目（NSFC-82073656和82273717）以及華中科技大學(xué)學(xué)術(shù)前沿青年團隊計劃項目（2017QYTD18）的資助,。
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